El estadounidense David Julius descubrió el receptor de la comida picante y el calor sobre la piel, así como el del frescor de la menta y el frío, y el armenio Ardem Patapoutian otros relacionados con la presión mecánica y el dolor. Hoy comparten el Premio Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biología y Biomedicina.
Este año la Fundación BBVA ha concedido su Premio Fronteras del Conocimiento en Biología y Biomedicina a los investigadores David Julius de la Universidad de California en San Francisco y Ardem Patapoutian del Instituto Scripps en La Jolla (ambos en EE UU) “por identificar los receptores que nos permiten percibir la temperatura, el dolor y la presión”.
Según el acta del jurado, estos tres características forman parte de nuestro sentido del tacto, “quizás el menos comprendido de los cinco sentidos humanos, y Julius y Patapoutian han desvelado las bases moleculares y neuronales para las sensaciones térmicas y mecánicas”.
Su investigación ofrece potenciales implicaciones médicas, ya que “arroja luz sobre cómo reducir el dolor crónico y agudo asociado a numerosas enfermedades, traumatismos y sus tratamientos”. De hecho, varios laboratorios farmacéuticos buscan moléculas que actúen sobre estos receptores para tratar distintas formas de dolor crónico, por ejemplo el asociado a procesos inflamatorios como la artritis.
“Aunque todavía no hayamos visto aplicaciones prácticas de estos descubrimientos, su potencial es tan enorme que no nos cabe duda de que es un hito transformador que merece ser reconocido”, ha destacado el secretario del jurado, Óscar Marín, director del Centro de Trastornos del Neurodesarrollo en King’s College de Londres (Reino Unido), además del “gran valor que supone entender, desde un punto de vista fundamental, cómo percibimos el mundo”.
En cualquier caso, los hallazgos de los galardonados han abierto un área de investigación capaz de cambiar la manera de entender procesos fisiológicos cruciales en el funcionamiento del organismo, de lo que podrían derivarse aplicaciones médicas relevantes.
El nuevo campo, denominado ‘mecanobiología’, estudia por primera vez el papel de los receptores de presión en el interior del cuerpo, en sistemas como, por ejemplo, el excretor, para alertar de que la vejiga urinaria está llena, o el circulatorio, para regular la presión en los vasos sanguíneos.
En la historia de la investigación de David Julius (Nueva York, 1955), la primera sorpresa llegó cuando descubrió que el receptor que provoca una sensación de quemazón en la boca al ingerir capsaicina (el ingrediente picante de la guindilla o los pimientos de Padrón) es también el mismo que detecta el calor.
Julius identificó el primer gen que codifica un receptor que actúa como sensor de la temperatura, la proteína TRPV1, usando la capsaicina. Descubrió que TRPV1 también se activa con las altas temperaturas. La señal que envía ese receptor se integra en el cerebro y está calibrada de tal manera que, si el calor es tan elevado que puede quemar los tejidos, es interpretada como dolor.
El galardonado ha explicado tras conocer el fallo que, aunque “en retrospectiva” la conexión entre picante y alta temperatura parezca “obvia”, en su momento no lo era. Su investigación partió de su curiosidad general por el uso de compuestos naturales en la sociedad, que acabó conectando con la investigación de las bases moleculares del dolor.
“Las plantas se defienden generando sustancias que producen dolor a sus predadores, y se nos ocurrió explotar estas herramientas para tratar de entender la sensación de dolor a escala molecular”, ha señalado Julius.
Su grupo de investigación se centró en estudiar las bases moleculares de la percepción de la capsaicina sabiendo, por trabajos de otros grupos, que podría tener relación con la sensación de dolor. Así identificaron el gen del receptor del ingrediente picante de la guindilla, pero la verdadera sorpresa llegó al preguntarse por la función de esa proteína en humanos. “No podía ser”, ha señalado Julius, “que la tuviéramos únicamente para apreciar la comida picante”.
En células en cultivo descubrieron que el calor también activa el receptor de la capsaicina: “Nos dimos cuenta de que calentar las células provocaba la activación intensa de este receptor. Fue un momento emocionante”, ha recordado el científico premiado.
A continuación, prosiguieron esta línea de investigación con la búsqueda del receptor del frío. Ya sobre la pista de la relación entre temperatura y determinados sabores, recurrieron al mentol presente en la menta, asociado a la sensación de frescor. En efecto, comprobaron que el receptor para el mentol y la baja temperatura es el mismo, y para asombro de Julius, se parece al de la capsaicina.
“Lo más fascinante de este hallazgo fue que esta molécula es genéticamente muy parecida al receptor activado por la capsaicina de las guindillas y el calor –comenta–. Por tanto, estos descubrimientos nos revelaron que la naturaleza utiliza una estrategia común que permite a nuestro sistema nervioso detectar cambios en la temperatura a través de una familia de moléculas similares”.
Posteriormente, Julius identificó también el receptor del compuesto picante wasabi, de la familia de la mostaza, recurriendo de nuevo a la naturaleza: “Durante años se ha usado extracto de mostaza para pruebas de dolor: se frota sobre la piel del paciente para irritarla y comprobar su respuesta al dolor; esto también provoca inflamación, aumentando la sensibilidad a la temperatura y al tacto. Es un modelo para investigar el dolor inflamatorio, como el de una articulación con artritis. Investigando cómo funcionaba el proceso identificamos un receptor en las células nerviosas, y ese es el mecanismo por el que el wasabi y otras plantas de mostaza provocan una sensación punzante”.
Se ha comprobado que el mismo receptor de wasabi está implicado en el picor que hace llorar al cortar una cebolla, y se activa también por el veneno de algunos animales, como el escorpión. Pero “lo más relevante” de este mecanismo, explica Julius, es que “es muy importante para entender el dolor de una lesión inflamatoria” y puede servir “para comprender cómo las lesiones provocan un dolor no solo agudo, sino persistente, que desemboca en síndromes de dolor crónico”.
El descubrimiento del gen del receptor de la capsaicina se publicó en el año 1997. Por entonces Ardem Patapoutian (Líbano, 1967), un inmigrante armenio que llegó a Estados Unidos huyendo de la guerra en Líbano para ser médico aunque rápidamente se “enamoró de la investigación”, también había empezado a estudiar las bases moleculares de la percepción sensorial.
Ambos galardonados, que coincidieron en la Universidad de California en San Francisco durante una estancia postdoctoral de Patapoutian, describieron ayer el inicio de su relación como “de competidores”, pero pronto se convirtieron en “complementarios”, puesto que investigaban receptores distintos.
Patapoutian identificó los genes de los receptores que se activan con la tensión, la fuerza mecánica del estiramiento. Estas proteínas receptoras se denominan Piezos y son responsables de la percepción de la presión en la piel y los vasos sanguíneos, así que su importancia para la salud va más allá del sentido del tacto.
“Estos descubrimientos”, señala el acta, “abrieron la puerta a la mecanobiología, un campo de investigación emergente que integra biología, ingeniería y física”.
El punto de partida de la investigación de Patapoutian fue la observación de que el tacto es el único sentido basado en la traducción de una señal física, como la presión, al lenguaje químico que comprende el cuerpo. “Al investigar sobre los nervios que nos hacen sentir el tacto y el dolor, nos dimos cuenta de que hacen algo insólito: son capaces de percibir fuerzas físicas, como las fuerzas mecánicas y como la temperatura. Realmente se sabe muy poco sobre cómo el cuerpo traduce estas señales físicas al lenguaje químico”.
Con su grupo, Patapoutian buscó células que, cultivadas en el laboratorio, reaccionaran eléctricamente ante un estímulo físico de presión. Cuando las encontraron, anularon de manera sistemática la expresión de genes candidatos mediante ARN de interferencia hasta que identificaron el receptor. No imaginaban entonces la relación del hallazgo con otros procesos fisiológicos.
“Sabíamos que había proteínas implicadas en la percepción del dolor, el tacto, la audición o la presión sanguínea, pero nadie sabía que una sola familia, los receptores que descubrimos, Piezo 1 y Piezo 2, explicaría todos estos procesos”, dijo ayer Patapoutian.
Tras el hallazgo inicial, se han sucedido los descubrimientos en este campo de investigación. El grupo de Patapoutian ha desvelado la estructura tridimensional de los receptores Piezo, lo que ayuda a entender también su funcionamiento mecánico: son grandes proteínas que entran y salen decenas de veces de la membrana de las células, como si fueran un hilo elástico enhebrado en la membrana, que se estira y encoge. El pasado mes de octubre, una publicación en Nature describía cómo Piezo 2 alerta de que la vejiga urinaria está llena. También es Piezo 2 el que detecta un roce en la piel, una caricia. O, también, el que alerta que la piel está inflamada tras una quemadura solar.
“Piezo 2 está implicado en un tipo específico de dolor”, explica Patapoutian. “Un martillazo tiene poco que ver con este receptor, pero si sufro una quemadura solar y me duele simplemente al tocarme el hombro, sí interviene. Esto puede ser relevante para el tratamiento del dolor neuropático (el que persiste tiempo después de que la lesión original desaparece, por ejemplo). Creo que los próximos cinco o diez años van a ser muy interesantes para descubrir el potencial médico de estos descubrimientos”.
El investigador del Instituto Scripps también ha comprobado que estos sensores desempeñan un papel fundamental en la ‘propiocepción’, la capacidad de sentir la posición relativa de las partes del cuerpo, “un sentido al que no prestamos atención porque no lo podemos apagar”, pero del que dependemos plenamente para sostenernos en pie o aprender a caminar.
Patapoutian está convencido, además, de que la mecanobiología desvelará un tipo de comunicación adicional entre las células, lo que podría tener enormes implicaciones para la investigación biomédica: “Hasta ahora hemos entendido la vida como un conjunto de sustancias químicas que hablan entre ellas, a través de la síntesis química, pero creo que cada vez más nos damos cuenta de que la mecanobiología, las fuerzas mecánicas, desempeñan un papel importante, en procesos que van desde la división celular hasta la audición, el tacto y el dolor. Lo que hemos descubierto hasta ahora es importante, pero es solo la punta del iceberg de esta ciencia nueva”.
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