El análisis de ADN de más de 12.000 tumores ha permitido detectar patrones o ‘firmas mutacionales’, 58 de ellas nuevas, que revelan si un paciente ha podido estar expuesto en el pasado a causas ambientales como el tabaquismo o la luz ultravioleta, o si ha tenido disfunciones celulares internas. Estas huellas muestran el historial celular de los daños provocados por mutaciones genéticas.
Millones de personas sufren en el mundo algún tipo de cáncer, causado por mutaciones genéticas que pueden ser intrínsecas o extrínsecas, es decir, provocadas por el tabaco, la luz ultravioleta y muchos otros factores. A través del análisis del genoma del cáncer se puede profundizar sobre las causas de la enfermedad, lo que permitiría mejorar los tratamientos y diagnósticos personalizados.
En este sentido, un equipo de científicos, dirigido por la profesora Serena Nik-Zainal, de los Hospitales Universitarios de Cambridge (CUH, por sus siglas en inglés) y de la Universidad de Cambridge, ha analizado la composición genética completa o las secuenciación completa del genoma de más de 12.000 pacientes de cáncer del Servicio Nacional de Salud de Reino Unido (NHS, por sus siglas en ingles).
Los datos genómicos fueron facilitados por el Proyecto 100.000 Genomas, una iniciativa de investigación clínica de ámbito inglés para secuenciar 100.000 genomas completos de unos 85.000 pacientes afectados por enfermedades raras o cáncer. A ellos se unen otros 6.000 genomas del cáncer del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer y la Fundación Hartwig.
“En nuestro estudio encontramos varios patrones nuevos de mutaciones, que llamamos ‘firmas mutacionales’. Creemos que cada una de estas firmas nuevas y antiguas tiene una causa distinta, que llamamos proceso mutacional”, explica a SINC Andrea Degasperi, de la Universidad de Cambridge y primer autor de la investigación.
Cáncer de mama con un defecto en el gen BRCA1 que interviene en la reparación del ADN. Estos tumores suelen ser sensibles a las quimioterapias basadas en el platino y a una familia de fármacos llamados inhibidores de la PARP. / Serena Nik-Zainal, University of Cambridge
El trabajo, el mayor análisis realizado hasta la fecha para extraer firmas mutacionales en cánceres humanos, confirma las ya conocidas e identifica otras nuevas. En total, el equipo detectó otras 58 nuevas, lo que sugiere que hay otras causas de cáncer que aún no se comprenden del todo.
“La secuenciación del genoma completo nos da una imagen total de todas las mutaciones que han contribuido al cáncer de cada persona. Con miles de mutaciones, tenemos un poder sin precedentes para buscar puntos comunes y diferencias entre los pacientes del NHS, y al hacerlo descubrimos estas 58 nuevas firmas mutacionales y ampliamos nuestro conocimiento del cáncer”, especifica Degasperi.
La secuenciación del genoma completo nos da una imagen total de todas las mutaciones que han contribuido al cáncer de cada persona
“Analizando el patrón de mutaciones en los tumores se pueden extraer estas firmas y conocer los procesos mutacionales activos en la historia de estas células cancerosas”, explica a SMC España Nuria López-Bigas, jefa del grupo de Genómica Biomédica del Cáncer en el IRB Barcelona y científica independiente del estudio publicado en la revista Science.
Ahora los científicos intentarán comprender las causas de estas nuevas firmas y esperan encontrar nuevas asociaciones entre firmas y tratamientos. Pero, además, los nuevos hallazgos han permitido desarrollar un nuevo método analítico para detectar firmas mutacionales en pacientes recién diagnosticados.
“Mientras que en el pasado se asumía que cada firma mutacional tenía la misma probabilidad de aparecer en un tumor, nosotros hemos demostrado que existe una clara distinción entre firmas comunes y firmas raras”, comenta a SINC Degasperi.
En un tumor se encuentran habitualmente múltiples firmas comunes, pero solo en el 5-15 % de los casos se encuentran firmas raras, y si se consiguen, suele haber solo una. “Y estas firmas también son dependientes del tipo de tumor, lo que significa que hay diferencias según el órgano de origen del tumor”, añade.
Con estas observaciones, los investigadores han desarrollado también una nueva técnica para identificar con precisión las firmas mutacionales antiguas y nuevas en las muestras de cáncer. “Esto se traduce en una mejor estratificación de los pacientes y atención personalizada. Creemos que estamos al principio de un viaje apasionante”, sugiere el experto.
La razón por la que es importante identificar las ‘firmas mutacionales’ es porque “son como las huellas dactilares en la escena del crimen: ayudan a localizar a los culpables del cáncer”, dice Serena Nik-Zainal, consultora honoraria de genética clínica en la CUH.
Según la investigadora, algunas de estas marcas tienen implicaciones clínicas o de tratamiento: pueden poner de manifiesto anomalías que pueden ser objeto de fármacos específicos o pueden indicar un posible 'talón de Aquiles' en cánceres individuales.
“Aunque todavía estamos investigando estas nuevas firmas en detalle, es muy prometedor para los futuros tratamientos”, indica Degasperi. “Sabemos por estudios anteriores que la presencia de ciertas firmas mutacionales puede mostrar qué tratamientos podrían ser eficaces, como es el caso de las ‘firmas mutacionales’ asociadas a un defecto en la reparación del ADN por recombinación homóloga y los tratamientos basados en inhibidores de PARP [que inhiben la reparación del ADN dañado]”, continúa.
El trabajo confirma de esta manera la importancia de las pruebas de secuenciación completa del genoma para ofrecer más información sobre cómo puede haberse desarrollado el cáncer, cómo se comportará y qué opciones de tratamiento funcionarían mejor.
“Es fantástico que los conocimientos obtenidos a través del Proyecto 100.000 Genomas del NHS puedan utilizarse potencialmente para mejorar el tratamiento y la atención a las personas con cáncer”, subraya Michelle Mitchell, directora ejecutiva de Cancer Research UK.
Según explica al Science Media Centre España María Mayán, investigadora jefa de grupo en el Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC) e investigadora independiente a este estudio, “los autores han desarrollado una metodología de gran utilidad en el futuro, para un diagnóstico más personalizado y para el desarrollo de terapias combinadas y nuevos fármacos que permitan tratar a los pacientes de forma más eficaz dependiendo del tipo de tumor y de las firmas mutacionales presentes en dicho tumor”.
Referencia:
Andrea Degasperi et al. "Substitution mutational signatures in whole-genome-sequenced cancers of the UK national health service". Science
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