Científicos del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres han descrito por primera vez la historia evolutiva del mieloma múltiple, un tipo de cáncer de la médula ósea en el que existe una proliferación anormal de células plasmáticas. Los resultados acercan la medicina personalizada a su tratamiento.
La revista Leukemia acaba de publicar un hallazgo pionero, en el que ha participado un investigador español, que revela la primera ‘fotografía’ de la evolución del mieloma múltiple, un cáncer que comienza en las células plasmáticas en la médula ósea.
Los autores, científicos del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres (ICR, por sus siglas en inglés), seleccionaron pacientes con un tipo común de mieloma múltiple y encontraron que los tumores están compuestos de dos a seis poblaciones de células tumorales diferentes.
El equipo internacional de expertos observó que, dentro del mismo entorno, grupos independientes de células cancerosas pueden evolucionar en paralelo adquiriendo mutaciones similares.
Los resultados son relevantes porque muestran una instantánea de cómo el mieloma se desarrolla a partir de un conjunto de anormalidades genéticas, lo que podría tener implicaciones para la forma en que se trata este tipo de cáncer de la sangre.
Este tumor hematológico afecta habitualmente a personas mayores de 60 o 70 años, que llegan al diagnóstico por fallos en el sistema inmune o porque sufren roturas óseas ante cualquier caída.
“Son síntomas de que está ocurriendo una proliferación de las células plasmáticas”, explica a Sinc Lorenzo Melchor, investigador postdoctoral en Hematología Molecular del ICR y primer autor del artículo.
En los últimos veinte años se ha conseguido avanzar mucho para alargar la vida de los pacientes. Antes era de una media de tres años y ahora con los últimos tratamientos esta aproximación ha alcanzado de cinco a siete años.
“El problema es que, al cabo de cierto tiempo, los pacientes de mieloma se vuelven resistentes al tratamiento”, añade Melchor. “Y aunque le pongas otro ciclo de tratamiento o cambies fármacos, finalmente el paciente acaba falleciendo”.
Cómo evoluciona el tumor
El nuevo estudio ha analizado la genómica del mieloma múltiple. “Antes se pensaba que los pacientes de cáncer tenían un tipo de célula cancerígena y que todas eran iguales entre sí, por lo que si recibían el tratamiento A, todas las células A morían”, señala el investigador español.
Pero últimamente, gracias a la descripción del genoma humano y a la caracterización de las mutaciones que existen en los tumores, los autores han valorado que las células que componen un tumor no son todas homogéneas, idénticas unas a otras, sino justo al contrario.
“Existe un conjunto de poblaciones celulares que comparten ciertas mutaciones pero luego cada una de estas poblaciones ha ido adquiriendo mutaciones independientes”, apunta. “El estudio describe el árbol genealógico del mieloma múltiple de estos pacientes, es decir, cuáles fueron los eventos mutagénicos iniciales y cómo ha ido evolucionando la enfermedad”.
La transformación de una célula normal en una célula cancerosa se produce a través de una serie de cambios genéticos en su ADN. El ambiente del tumor pone presión selectiva sobre las células, haciendo que se diversifiquen a medida que evolucionan con el tiempo. El mismo proceso se sabe que sucede en el mieloma, aunque hasta ahora no había habido ninguna evidencia directa que mostrara esta evolución.
Se estudió a seis pacientes con translocación en los cromosomas 11 y 14 (en las que parte de un cromosoma se transfiere a otro), una causa común de mieloma donde dos fragmentos se fusionan de forma anormal. Según el investigador, la complejidad no fue conseguir un mayor número de muestras. “Como las técnicas que hemos empleado son bastante caras, diseñamos un estudio con pocas muestras con el que describir la evolución del mieloma”, confirma.
De este modo, se compararon los datos completos de secuenciación del exoma –que estudia las regiones de ADN que forman las proteínas– con su análisis de 300 células individuales en cada uno de estos seis pacientes, para crear los primeros mapas de cómo evoluciona la enfermedad.
"Esta es la primera vez que la evolución del mieloma múltiple se ha investigado en células individuales, lo que nos da una instantánea de cómo la enfermedad crece a partir de una puñado de mutaciones”, afirma Melchor. “Esta caracterización de la genética de cada célula cancerígena no se había hecho hasta el momento y es en lo que el artículo es bastante innovador”.
Los científicos describieron dos tipos de evolución: una lineal, en la cual las poblaciones celulares van acumulando mutación tras mutación; y una divergente -branching o ramificante-, en la que las poblaciones han evolucionado de una misma población ancestral pero han adquirido mutaciones independientes.
Además, por primera vez en el mieloma múltiple se ha visto que existe una evolución paralela, es decir, que dos poblaciones celulares del tumor, independientes entre sí, adquieren la misma mutación, pero de manera independiente.
“Lo que nos está diciendo esta evolución paralela es que mutar estos genes en el mieloma múltiple genera una gran ventaja proliferativa, por lo tanto hay que atacar esa ruta para hacer que el desarrollo de esa forma agresiva de mieloma se detenga por lo menos”, apunta Melchor.
Evolución darwiniana del mieloma múltiple
Los científicos también evaluaron un paciente con leucemia de células plasmáticas, la forma más grave de mieloma, en el momento del diagnóstico y de su recaída para comprobar el alcance de sus hallazgos.
“Nuestros resultados nos llevaron a aplicar la teoría de la evolución por selección natural de Darwin al cáncer. Es decir, van a existir diferentes poblaciones que evolucionan por separado a partir de una célula cancerígena ancestral”, sostiene el experto del ICR.
Así, vieron que inicialmente el paciente tenía cuatro clones importantes, pero mientras que el tratamiento mató a algunos, otros clones fueron capaces de sobrevivir y prosperar en su ausencia.
Estos clones se originaron a partir del clon ancestral más temprano, que no era detectable en el diagnóstico, lo que sugiere que dichos clones ancestrales pueden ser responsables de las recaídas de algunos pacientes.
"Aunque hemos aplicado un tratamiento múltiple, no hemos erradicado todos los clones porque ha existido uno que ha sido inmune o resistente y ha generado más clones", subraya el científico. "Esto explica por qué los pacientes se acaban volviendo resistentes: porque el tratamiento genera una selección del clon más fuerte".
Aplicaciones del estudio
Los resultados podrían ser utilizados para identificar las mutaciones clave que ocurren en el desarrollo temprano del mieloma, lo que permitiría a los médicos usar tratamientos específicos con mayor eficacia en la erradicación de todas las poblaciones celulares posibles.
"Los tratamientos focalizados tienen como objetivo destruir el cáncer atacando mutaciones específicas, pero nuestro estudio muestra que esto no es suficiente si dichas mutaciones solamente están presentes en unas pocas células en el tumor”, remarca Melchor. “Las mutaciones de las primeras etapas de la enfermedad, en cambio, persisten durante toda la progresión del mieloma, y si no se lucha contra estas mutaciones, el cáncer volverá”.
"En el futuro, el seguimiento de la evolución del mieloma ayudará a orientar las mutaciones compartidas entre todas las subpoblaciones de células cancerosas, o para seleccionar de manera positiva las mutaciones que son las más tratables", concluye.
¿Estamos más cerca de erradicar un cáncer como el mieloma?
Es difícil erradicar un cáncer hematológico de raíz, existen casos pero es difícil. Una de las alternativas es hacer del cáncer una enfermedad crónica. Creo que en el futuro, cuando sepamos más sobre la genética de estas poblaciones celulares, seremos capaces de monitorizar los distintos cánceres que un mismo cáncer tiene, de manera que podamos atacar aquello que tenga todos los tumores en común para hacer del cáncer una enfermedad más indolente.
En ese sentido es también un avance para el uso de medicinas personalizadas: caracterizar qué mutaciones presenta cada paciente y ver cómo se puede atacar a esos clones que tienen esa mutación. Es decir, tener en cuenta cómo de heterogéneo es el tumor del paciente para evitar recaídas o vueltas más agresivas de este
¿No es una utopía hablar de terapias personalizadas en estos días?
Pues poco a poco se está consiguiendo. Es verdad que lo de 'cada persona, un tratamiento diferente' sea difícil de conseguir en 50 años o más, sobre todo por los costes que genera. Pero está claro que hacia donde está yendo la medicina personalizada es a intentar ver qué rutas del cáncer son más cruciales para atacar.
No es cuestión de que el paciente X reciba el tratamiento X, sino que el paciente X, Y y Z -que tienen parámetros comunes los tres-, reciban una terapia única.
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Referencia bibliográfica:
L Melchor, A Brioli, CP Wardell, A Murison, NE Potter, MF Kaiser, RA Fryer, DC Johnson, DB Begum, S Hulkki Wilson, G Vijayaraghavan, I Titley, M Cavo, FE Davies, BA Walker y GJ Morgan. “Single-cell genetic analysis reveals the composition of initiating clones and phylogenetic patterns of branching and parallel evolution in myeloma”. Leukemia (2014), 1–11.
El estudio ha sido financiado por el Cancer Research UK, con subvención adicional del Centro de Investigación Biomédica NIHR en el Royal Marsden Hospital y Mieloma UK.
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