Investigadores del CNIO han tratado ratones obesos con digoxina, un fármaco indicado contra varias enfermedades cardiacas, y han observado cómo los animales perdían hasta un 40 % de peso incluso al tomar una dieta rica en grasa. Además, los roedores se curaron de trastornos metabólicos asociados a la obesidad.
La obesidad es una enfermedad inflamatoria, es decir, una reacción defensiva crónica del organismo ante la agresión que le supone el exceso de nutrientes. Partiendo de ese conocimiento, un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) decidió intentar combatir la patología evitando la inflamación, y ha tenido éxito en roedores.
El trabajo, dirigido por Nabil Djouder y publicado esta semana en Nature Metabolism, muestra que un fármaco ya en uso contra patologías cardiovasculares, la digoxina, reduce la inflamación y logra una pérdida de peso de un 40 % en ratones obesos, sin efectos secundarios.
Es más, según los científicos, la digoxina llega a revertir por completo la obesidad. Los ratones tratados alcanzan el mismo peso que los animales sanos no obesos y se curaron de los trastornos metabólicos asociados a la obesidad.
La digoxina actúa reduciendo la producción de una molécula, llamada interleucina 17A o IL-17A, que generalmente provoca inflamación. Así, los autores han identificado dicha molécula como elemento causal de la obesidad. “Cuando se inhibe la producción de IL-17A o la ruta de señalización que activa, no hay obesidad”, explica Djouder.
Los investigadores han descubierto que la IL-17A actúa directamente en el tejido adiposo, provocando la obesidad y las alteraciones metabólicas graves asociadas al sobrepeso. Estas patologías forman parte del llamado síndrome metabólico y son, entre otras, la diabetes de tipo 2, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares. La obesidad aumenta también el riesgo de padecer cáncer.
“A día de hoy no hay tratamientos médicos eficaces contra la obesidad ni el síndrome metabólico, de ahí que la digoxina pueda representar una opción terapéutica efectiva”, apuntan los expertos.
Los animales, obesos por estar sometidos a una alimentación hipercalórica, siguieron comiendo lo mismo a la vez que tomaban digoxina. Sin embargo, mostraron una activación del metabolismo basal, que genera un consumo del exceso de grasa y pérdida de peso.
El grupo de Djouder observó pérdida de peso ya a las pocas semanas, sin efectos adversos. Los beneficios se mantuvieron durante al menos 8 meses, lo que sugiere que no se desarrollan mecanismos de resistencia.
El hallazgo tiene relevancia clínica: “Es tentador proponer que los pacientes con obesidad tomaran digoxina durante un periodo corto, hasta estabilizar la pérdida de peso, y que después sigan una dieta saludable”, afirma Ana Teijeiro, primera firmante del trabajo.
“El fármaco podría indicarse además contra patologías asociadas a la obesidad, como la hipercolesterolemia, la esteatosis hepática o la diabetes tipo 2”, añade.
No obstante, los investigadores subrayan que el resultado es en ratones, y que requiere de estudios epidemiológicos y ensayos clínicos para ser corroborado en humanos.
Visualización de los adipocitos de un ratón obeso (izquierda) y de un ratón delgado tratado con digoxina (derecha), mostrando una mejor respuesta al exceso de nutrientes y el consumo de grasa. / CNIO
Además de esta posible relevancia clínica, el hallazgo tiene valor básico porque “identifica un nexo causal entre inflamación y aumento de peso”, dicen los autores. Se abren así vías de investigación cruciales para esclarecer los mecanismos moleculares que hacen de la obesidad una enfermedad inflamatoria.
La pérdida de peso y los cambios metabólicos sistémicos están controlados por un mecanismo molecular único, la IL-17A, que actúa directamente en los adipocitos, cambiando su perfil genético y su capacidad de respuesta ante el exceso de nutrientes
“Gracias a este estudio sabemos que la pérdida de peso y los cambios metabólicos sistémicos están controlados por un mecanismo molecular único, la IL-17A, que actúa directamente en los adipocitos, cambiando su perfil genético y su capacidad de respuesta ante el exceso de nutrientes”, sostiene Djouder.
“Todavía no sabemos cómo los nutrientes activan la reacción inflamatoria ni qué células producen la interleucina 17A, es lo siguiente que vamos a estudiar. Entender bien la conexión entre el exceso de nutrientes, la inflamación y la obesidad es indispensable para encontrar abordajes novedosos para tratar el aumento de peso”, añade.
La digoxina se emplea desde hace tiempo para tratar el fallo cardiaco, y se sabía que actúa sobre la IL-17A. Su efecto sobre el peso corporal, sin embargo, nunca se había observado. Djouder lo atribuye a que la enfermedad cardiovascular de los pacientes que la usan provoca una potente retención de líquidos, que enmascara el efecto ‘adelgazante’ de la digoxina.
Además, la dosis a la que se emplea actualmente la digoxina en humanos es tres veces inferior a la usada en ratones para combatir la obesidad, sin efectos tóxicos. Que no se hayan registrado efectos secundarios en los animales sugiere que, en humanos, la dosis a la que se podría observar una pérdida de peso podría no ser nociva.
“La digoxina, cualquier derivado u otros inhibidores de la producción de la IL-17A podrían ser utilizados como tratamientos antiobesidad y contra las enfermedades metabólicas de manera muy eficiente. Deberían de ser tenidos en cuenta en ensayos clínicos para tratar estas enfermedades”, concluye Djouder.
Referencia:
Ana Teijeiro, Amanda Garrido, Anna Ferre, Cristian Perna, Nabil Djouder. Inhibition of the IL-17A axis in adipocytes suppresses diet-induced obesity and metabolic disorders in mice. Nature Metabolism, 2021. DOI: 10.1038/s42255-021-00371-1
Este estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Agencia Estatal de Investigación cofinanciado con el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes y la Fundación Pfizer.
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