Los resultados en estos modelos de roedores apuntan que los beneficios de la lamivudina, un compuesto de uso común para el tratamiento del VIH, podrían deberse a su efecto sobre una o más variantes de los genes de la proteína precursora amiloide, vinculada con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
La lamivudina, un fármaco antirretroviral de uso común para el tratamiento del VIH, mejora la capacidad cognitiva en ratones modificados para desarrollar síndrome de Down, según un estudio conjunto del Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa. El hallazgo se publica hoy en la revista Journal of Cellular and Molecular Medicine.
Aunque se necesitan ensayos clínicos para confirmar un efecto similar en humanos y está lejos de suponer una terapia definitiva para las personas afectadas, los resultados reflejan el potencial de utilizar intervenciones farmacológicas como este compuesto, u otros que bloqueen la misma diana terapéutica, para mejorar el deterioro cognitivo de las personas con dicho síndrome.
Para favorecer una vida independiente, las personas con síndrome de Down se someten a intervenciones psicosociales como la terapia de estimulación cognitiva, una de las únicas opciones de tratamiento disponibles actualmente. Si bien no existen medicamentos todavía, los resultados de este estudio apuntan a una posible vía de tratamiento con fármacos y sitúan a los retrotransposones como una potencial diana terapéutica.
“Nuestro trabajo pretende apoyar a las personas con síndrome de Down y a sus familias ofreciéndoles más opciones para vivir de forma independiente, en particular a los individuos afectados por la enfermedad de Alzheimer en fase inicial”, afirma Mara Dierssen, investigadora del CRG y coautora del estudio.
Los retrotransposones son segmentos de ADN que cambian su ubicación dentro del propio genoma; para conseguirlo, crean copias de ARN de sí mismos para salir de la zona donde están situados y, más adelante, se convierten de nuevo en ADN para reinsertarse en el genoma, pero ya en otro lugar. Si, por casualidad, se posicionan en regiones promotoras de genes asociadas a enfermedades neurodegenerativas, estos segmentos potencian su actividad.
Además, los retrotransposones presentan algunas similitudes con el VIH, ya que también necesitan pasar de ADN a ARN (y viceversa) para hacer copias de sí mismos. De este modo, los investigadores pensaron que el uso de moléculas capaces de inhibir la replicación del VIH –como la enzima transcriptasa inversa– también podría funcionar para bloquear los retrotransposones.
“Tanto el VIH como los retrotransposones necesitan la misma molécula para hacer copias de sí mismos: la enzima transcriptasa inversa”, explica Bonaventura Clotet, director de IrsiCaixa. “Se había demostrado que la lamivudina, un inhibidor de esta enzima, disminuía la activación de los retrotransposones en ratones de edad avanzada. Por ello, pensamos que su uso también podría ser útil para contrarrestar el deterioro cognitivo asociado al síndrome de Down”, añade.
La lamivudina podría usarse para frenar el deterioro cognitivo en personas con síndrome de Down /CRG/Omar Jamshed
El síndrome de Down es una condición causada por una tercera copia (en lugar de dos) en el cromosoma número 21 del genoma. Esta copia extra origina una discapacidad intelectual que puede ir de leve a moderada y que afecta a la memoria, la capacidad de atención y el habla. De adultos, estas personas experimentan un envejecimiento acelerado, lo que se traduce en un deterioro cognitivo prematuro.
Las personas con este síndrome también tienen un mayor riesgo de padecer alzhéimer, ya que el cromosoma 21 contiene los genes de una proteína, la precursora amiloide, vinculada con esta enfermedad. Dicha proteína tiene puede acumularse en el cerebro y alterar la función cerebral. Este fenómeno es común en adultos mayores de 40 años con dicha condición.
Para demostrarlo, el personal investigador trabajó con ratones durante cuatro meses, donde un grupo de ellos fue tratado con lamivudina mientras que el otro únicamente recibió agua. A continuación, el equipo llevó a cabo varios experimentos de comportamiento para comprobar la actividad locomotora, la memoria de reconocimiento y la ansiedad. Así descubrieron que los roedores que recibían este fármaco mostraban mejores capacidades cognitivas.
“Necesitamos aún tratamientos farmacológicos que ayuden de forma consistente a mejorar las funciones de memoria, atención y lenguaje, o a prevenir el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento. Este estudio es un paso más para cambiar esta situación, ya que revela que la actividad de los retrotransposones es un mecanismo interesante también en los trastornos del neurodesarrollo”, concluye Dierssen.
La lamivudina es un medicamento de prescripción aprobado por las autoridades médicas de Estados Unidos y la Unión Europea para tratar la infección por VIH en adultos y niños. El siguiente paso es iniciar ensayos clínicos con el fármaco para personas con síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer.
Referencia
de Lagran M, Elizalde-Torrent A, Paredes R, Clotet B, Dierssen M. (2022) Lamivudine, a reverse transcriptase inhibitor, rescues cognitive deficits in a mouse model of Down syndrome. Journal of Cellular and Molecular Medicine. DOI: 10.1111/jcmm.17411
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