Secuenciado el genoma del gar, clave para el estudio de enfermedades humanas

El gar (Lepisosteus oculatus) es un pez primitivo de agua dulce, voraz depredador de peces y crustáceos que puede llegar a medir más de un metro de longitud. Su distribución geográfica está restringida a los ecosistemas de América del Norte, Centroamérica y Cuba. Pertenece a la familia ancestral Lepisosteidae, con fósiles ya presentes en el Cretácico y caracterizada por una excepcional baja tasa de especiación –solo se conocen siete especies– y una lenta evolución morfológica.

Como explica Cristian Cañestro, miembro del Grupo de Investigación Evolución y Desarrollo (EVO-DEVO) de la Universidad de Barcelona (UB), "esta familia de peces ya fue citada en 1859 por el naturalista Charles Darwin, en su libro El Origen de las especies, como ejemplo para describir el término de fósil viviente". Una de las características singulares de este pez es la capacidad de respirar fuera del agua de forma facultativa utilizando la vejiga natatoria como un pulmón, especialmente si la temperatura del agua es alta y la concentración de oxígeno es baja.

"La secuenciación del genoma –continúa Cañestro– ha permitido demostrar que el gar tiene una tasa de cambio genético extraordinariamente baja, extendiendo al nivel molecular el carácter ancestral que le atribuyó Darwin a partir de observaciones morfológicas".

El estudio, publicado en Nature Genetics y en el que participan científicos de más de 30 centros de investigación de todo el mundo, contribuye a demostrar la utilidad del gar para identificar pérdidas de genes durante la evolución de los vertebrados.

La condición de fósil viviente del gar y su posición filogenética clave –dentro de los peces actinopterigios (con esqueleto de espinas óseas en sus aletas) y grupo hermano de los teleósteos–, son los motivos que han impulsado al consorcio internacional a secuenciar su genoma. "El gar representa para los teleósteos lo que el celacanto representa para los tetrápodos", afirman Ingo Braasch y John H. Postlethwait, líderes de este consorcio internacional.

Lo que cuentan los genes

Durante la evolución temprana de los teleósteos se produjo una duplicación genómica (TGD, teleósteos genome duplication) que aumentó extraordinariamente el número de genes y favoreció la explosión radiactiva que ha originado uno de los grupos vertebrados con más especies (en torno a las 27.000 especies, el 96% de todos los peces). El hecho de que la familia del gar diverja previamente a la TGD ofrece una oportunidad única para inferir cómo era el genoma ancestral de los peces y estudiar el impacto de las duplicaciones genómicas en las radiaciones de las especies.

Cristian Cañestro, de la UB, es coautor del trabajo. / UB

El grupo de investigación de Cañestro es especialista en el estudio del impacto de las pérdidas génicas en la evolución de las especies. "La pérdida de genes –apunta Cañestro– puede ser una fuerza evolutiva adaptativa seleccionada positivamente, como por ejemplo la pérdida de los genes CCR5 o DARC en ciertas poblaciones humanas, que confiere resistencia a la infección del sida o la malaria, respectivamente».

La duplicación genómica de los teleósteos fue acompañada de masivas pérdidas génicas, las cuales dificultan saber si un gen presente en humanos pero ausente en el pez cebra es una innovación evolutiva de los primeros o una pérdida del segundo.

"Participar en el análisis del genoma del gar ha sido una oportunidad única que nos ha permitido afrontar esta problemática: gracias a la posición filogenética basal y a su lenta tasa evolutiva –que ha hecho que mantenga la mayoría de genes ancestrales–, hemos demostrado que el genoma del gar es una herramienta muy valiosa para diferenciar pérdidas de ganancias génicas durante la evolución de los vertebrados", comenta el experto.

La comparación del genoma del gar con el del pollo y el humano revela que la tasa de cambio cromosómico es también muy baja, y muchas regiones cromosómicas se mantienen casi idénticas, a diferencia de las de otros peces que han sufrido muchas reorganizaciones. Esta semejanza cromosómica se mantiene incluso en el orden en que los genes están posicionados en los cromosomas, fenómeno que se conoce como conservación sinténica.

El equipo investigador de la UB ha realizado análisis filogenéticos y de sintenia comparada (conservación del orden génico) entre el genoma del gar y el genoma humano, en especial de regiones donde se localizan los genes de la familia Aldh1a, que codifican para enzimas que regulan la síntesis del ácido retinoico, un morfógeno derivado de la vitamina A fundamental para el desarrollo embrionario, del sistema nervioso, de la retina y de las extremidades.

Estos análisis han demostrado la presencia de algunos de estos genes en el gar, y ha revelado que su origen es ancestral en los vertebrados, y que la ausencia de algunos de estos genes en peces teleósteos se ha debido a pérdidas génicas en estos animales en lugar de innovaciones en los tetrápodos.

Dientes en tetrápodos y escamas en peces ancestrales

Un ejemplo muy ilustrativo de la utilidad del gar para entender la evolución de ganancias y pérdidas de los genes y su relevancia para entender las innovaciones evolutivas es el caso de la familia SCPP (secretory Calcium-binding phosphoproteins), que es fundamental para la mineralización de tejidos, por ejemplo, la del esmalte dental.

"La ausencia en teleósteos de genes SCPP relacionados con la formación del esmalte dental había sido interpretada como que esta era una innovación de los tetrápodos", apunta Cañestro. "El genoma del gar ha revelado, sin embargo, la presencia de estos genes SCPP, y el descubrimiento de su papel en la mineralización de escamas de este organismo, sugiriendo la hipótesis de que la función de estas proteínas en las escamas del ancestro de los vertebrados fue reclutada posteriormente por la formación del esmalte dental", añade.

El genoma del gar no solo facilita la conexión correcta entre los genes humanos y los de modelos como el pez cebra; sino que también permite descubrir regiones reguladoras conservadas (CNES) en los genes humanos que hasta ahora permanecían crípticas.

La distancia genética entre peces teleósteos y humanos es en muchos casos demasiado lejana como para identificar CNES cuando se comparan las regiones reguladoras. La distancia genética del gar ha demostrado ser ideal para hacer de puente entre el genoma humano y el de otros modelos teleósteos como el pez cebra.

Así pues, el genoma del gar ha ayudado a identificar en torno a 6.500 CNES humanos previamente desconocidos, de los cuales, unos 1.000 están relacionados con enfermedades u otras alteraciones fenotípicas en estudios de asociación a gran escala en el genoma humano.

"La futura aplicación de técnicas de transgénesis y de edición génica como el CRISPR en el gar, y el uso del su genoma como puente entre el hombre y otros peces augura un futuro prometedor para el gar como herramienta clave a la hora de establecer nuevos modelos animales de enfermedades humanas y de otras aplicaciones de medicina traslacional, así como para descubrir muchos de los aspectos clave de la evolución de los vertebrados", dice David Parichy, profesor de la Universidad de Washington, en el artículo News and Views, incluido en el mismo número de Nature Genetics.