Pese a que las metástasis de cáncer de mama ocasionan la gran mayoría de las muertes por este tumor, solo el 7% de los recursos se dedica al estudio de estas células colonizadoras. Ahora, un grupo de científicos estadounidenses ha analizado células metastásicas individuales en ratones y ha demostrado que son muy diferentes de los tumores primarios en los que se originan, por lo que “precisan fármacos distintos para su eliminación", indican.
En cuestión de segundos una célula cancerosa se desprende de un tumor, se desliza por el torrente sanguíneo y rápidamente se aloja en otros lugares del cuerpo. Estos colonizadores pueden convertirse en un cáncer metastásico mortal o permanecer latentes durante años y provocar una recurrencia décadas después de la extirpación del tumor primario.
De hecho, las metástasis causan la gran mayoría de las muertes por cáncer, pero sus pequeñas semillas son tan difíciles de rastrear que pocos han logrado estudiarlas. Sin embargo, científicos de la Universidad de California en San Francisco (UCSF, EE UU) han logrado capturar y analizar células metastásicas individuales a partir de tumores de cáncer de mama humanos implantados en ratones.
El equipo ha descrito la forma en la que estas células cancerosas escapan por el torrente sanguíneo y comienzan a formar tumores en otras partes del cuerpo. Los resultados del trabajo han sido publicados en el último número de la revista Nature.
Según el estudio, los programas genéticos expresados en estas células son muy diferentes de los tumores primarios en los que se originan e incluyen genes normalmente expresados en las células madre mamarias. El hallazgo puede cambiar la forma en la que los investigadores pensaban que se propagaba el cáncer. Además, los expertos han propuesto el desarrollo de nuevos fármacos para localizar y desactivar estas semillas mortales.
En su mayor parte, los medicamentos actuales contra el cáncer de mama ignoran las diferencias entre los tumores primarios y metastásicos, comenta Zena Werb, investigadora de anatomía de la UCSF y autora principal del estudio.
“Hasta ahora, nos hemos centrado en el desarrollo de fármacos que reduzcan los tumores primarios de mama. En general, no se trabaja en el ámbito de la metástasis y esto deja a las pacientes expuestas a la recurrencia. Se puede extirpar el tumor original, pero luego el cáncer puede regresar 20, 30 o 40 años más tarde porque había unas pocas células metastásicas en la zona", agrega Werb.
Pillando células metastásicas en el acto
“Nadie sabe realmente cómo estas semillas latentes pueden sobrevivir de incógnito durante décadas”, señala Devon Lawson, otra de las autoras.
En su opinión, este campo "es como una gran caja negra porque es muy difícil de estudiar”. Como resultado, “solo alrededor del 7% de los fondos destinados a investigar cáncer de mama se dedican a estudiar el cáncer metastásico, a pesar de que prácticamente ocasiona todas las muertes por este tipo de tumor”, añade.
Anteriores trabajos de grupo de Werb habían encontrado un subconjunto de células en los bordes de los tumores de cáncer de mama que parecía estar preparado para producir metástasis. Su estrecho contacto con el torrente sanguíneo y con las proteínas en el microambiente tumoral circundante activaría programas genéticos similares a los de las células madre mamarias –las células que permiten la formación de los pechos durante la pubertad y el crecimiento durante la lactancia–.
Estos genes para la autoreplicación podrían hacer que estas células fueran particularmente aptas para generar nuevos tumores en otras partes del cuerpo. Así, el reto para los investigadores era atrapar las células en el acto.
En el nuevo estudio, los autores trasplantaron células tumorales humanas en ratones. Luego aplicaron un nuevo método, utilizando citometría de flujo que permite capturar células metastásicas humanas individuales cancerosas durante su viaje a través de la sangre del ratón o en otras partes de su cuerpo. A continuación, utilizaron una tecnología de microfluido para caracterizar los genes activos en estas células.
“Hemos sido capaces de ver la expresión de genes a un nuevo nivel de resolución. Podríamos coger 12 células metastásicas del cerebro y decir qué tienen de especial esas células", comenta Lawson. “Descubrimos que hay algo realmente único sobre las células metastásicas a medida que llegan a tejidos distantes”.
Patrones de expresión génica
El equipo comparó los patrones de expresión génica en células cancerosas humanas presentadas en los diferentes órganos de los ratones modificados y encontró marcadas diferencias entre las primeras etapas y las colonias metastásicas más avanzadas.
En metástasis que ya habían crecido y se habían extendido por todo un órgano, la actividad de los genes de las células cancerosas se parecía mucho a la del tumor primario que había sido trasplantado en los ratones, aunque con características sutilmente diferentes específicas del nuevo órgano, ya fuera linfático, hígado, pulmón o cerebro.
En contraste, las metástasis en fase inicial y las células cancerosas que viajan a través de los genes de expresión sanguínea –normalmente activos en las células madre mamarias– son muy distintas de las células tumorales primarias. Además, estas células semilla expresan genes específicos que les permiten mantenerse en estado latente y ser relativamente inmunes a la muerte celular. Esto podría ayudar a las colonias metastásicas a sobrevivir en ambientes nuevos y hostiles.
Medicamentos
Para demostrar lo valiosa que es la información sobre la expresión génica de la metástasis en el desarrollo de fármacos –y dado que las células metastásicas que se diferencian en tumores secundarios mostraron alta expresión de genes cMYC y CDK2, los investigadores trataron a 24 ratones modificados con el fármaco dinaciclib, un medicamento inhibidor de CDK.
Mientras que el 44% de los ratones de control (11 de 25) desarrolló tumores secundarios en el plazo de cuatro semanas, los investigadores solo pudieron encontrar células metastásicas en un ratón tratado con el fármaco (es decir, un 4%).
Werb hace hincapié en que lo que se quiso demostrar con este experimento no era si dinaciclib era un fármaco ideal contra la metástasis. El punto clave es que el medicamento logró casi eliminar la metástasis sin reducir el tumor primario, señala.
"Si este fármaco se hubiera probado solo en tumores primarios, habríamos dicho que no funciona. La conclusión –añade– es que hay que buscar nuevos fármacos que se centren en la metástasis si queremos acabar con ella”, concluye.
Referencia bibliográfica:
Zena Werb et al. "Single-cell analysis reveals a stem-cell program in human metastatic breast cancer cells". Nature (23 septiembre, 2015) DOI: 10.1038/nature15260
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