Hallan un protector molecular para la enfermedad de Kennedy

Conocer los detalles más íntimos de las proteínas vinculadas a enfermedades es básico para descubrir dianas terapéuticas y abrir la puerta a posibles tratamientos, y aún es más necesario cuando se trata de enfermedades minoritarias poco investigadas y carentes de terapias, como es el caso de la enfermedad de Kennedy.

En esta enfermedad, las células musculares y las neuronas motoras, que están conectadas a los músculos, se dañan y mueren debido a la acumulación en su interior de fibras de receptores de andrógenos. "Para todas las enfermedades que implican agregados, como el alzhéimer o el párkinson, hay muchos aspectos que desconocemos aún, y en kennedy es peor porque además es minoritaria", explica Xavier Salvatella, jefe del Laboratorio de Biofísica Molecular en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona).

De herencia genética, esta enfermedad aparece en edad adulta avanzada, afecta uno de cada 40.000 hombres y genera el deterioro progresivo de todos los músculos. Aunque no es mortal, es muy debilitante, y el 20% de los afectados acaban por necesitar silla de ruedas.

Salvatella, investigador ICREA del IRB Barcelona, en colaboración con científicos de la Universidad de Florencia (Italia), ha descrito una protección molecular que contiene la proteína Receptor de Andrógenos, que los afectados por la enfermedad de Kennedy tienen mutada y les causa atrofia muscular progresiva.

El hallazgo aporta un conocimiento molecular profundo que conduce a nuevos estudios y sitúa a los científicos más cerca de una diana terapéutica para kennedy. El estudio se publica en Biophysical Journal.

Gracias a la financiación de la Fundación La Marató de TV3 y una ERC Consolidator Grant del Consejo Europeo de Investigación, el científico busca entender la secuencia de eventos moleculares que provocan la formación de agregados de Receptor de Andrógenos. TEl investigador trata de determinar las regiones de la secuencia de la proteína que son responsables de la agregación para identificar dianas válidas por donde atacar y evitarla.

Atacar el flanco de la proteína

La mutación que llevan los afectados de kennedy provoca una cola repetida y desmesurada de un determinado aminoácido, la glutamina, que causa el mal funcionamiento del Receptor de Andrógenos. Esta proteína, que activa la hormona testosterona, es la encargada de disparar el programa genético que favorecerá los atributos diferenciales de los hombres: más pelo, voz grave, manos más grandes, etc.

En la adolescencia, los chicos afectados por la mutación y en función del grado no desarrollan plenamente el fenotipo masculino pero no suele haber diagnóstico, y en una segunda etapa, ya entrada la edad adulta, es cuando comienza la degeneración muscular. "Se sabe que cuanto más larga es la cola de glutaminas, antes aparece la atrofia. Lo que no se entendía del todo y ahora este trabajo nos puede ayudar a entender es por qué el efecto pernicioso se iniciaba a partir de 38 aminoácidos de glutamina", dice el experto.

Los científicos han estudiado por primera vez la proteína real en tubo de ensayo y, gracias al acceso a una de las principales infraestructuras europeas de Resonancia Magnética Nuclear, situada en la Universidad de Florencia, han podido observar que justo al lado de la cola de glutaminas hay una región formada por cuatro aminoácidos de leucina que mitigan los efectos de la mutación.

Las leucinas favorecen que la cola de glutaminas se pliegue adoptando una estructura en hélice, lo que impide que las colas se peguen unas con otras. Sin embargo, la influencia de las leucinas sobre la región de glutamina es limitada y si hay muchas, ya no se pliega. Queda extendida como una vara, se pegan entre ellas y acaban por formar fibras parecidas a un muro.

"Vemos que cuatro leucinas demoran el problema. ¿Qué pasaría con seis?", se pregunta Salvatella. "Conceptualmente, quizá una forma inteligente de retrasar por más tiempo la agregación es potenciar con fármacos el efecto de las leucinas que tanta influencia tienen sobre la zona de la mutación por donde agrega la proteína", reflexiona el científico.

El trabajo de Salvatella indica que conocer a fondo las diferentes secuencias de las proteínas y cómo se influencian entre ellas puede ofrecer nuevas dianas terapéuticas. El investigador del IRB Barcelona tiene varias líneas de investigación sobre kennedy. Sus trabajos implican desarrollo de metodología, estudios con ratones y estudios con chaperonas, unas proteínas que se unen a cualquier proteína que esté a punto de agregar. "Este es el primer artículo de una serie donde poco a poco podremos explicar cómo creemos que se desarrolla Kennedy y señalar soluciones terapéuticas", explica.

La primera firmante del trabajo es la iraní Bahareh Eftekharzadeh, quien ha realizado el doctorado en el IRB Barcelona con una beca del programa internacional “la Caixa”, y actualmente desarrolla el postdoctorado en la Universidad de Harvard. El laboratorio también cuenta con financiación del Ministerio de Economía y Competitividad complementado con fondos europeos FEDER, y de la Generalitat de Catalunya.