La agregación de beta amiloide, que se engancha con ella misma, está fuertemente relacionada con el origen del alzhéimer. Ahora, nuevos resultados rompen con el status quo sobre el número de unidades y la forma que adoptan los primeros agregados de esta proteína. El objetivo del trabajo es combatir la enfermedad interceptando con fármacos el proceso de agregación inicial.
Científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) han obtenido resultados que contradicen los estudios publicados hasta la fecha sobre el número de unidades y la forma que adoptan los agregados iniciales de beta amiloide, una proteína estrechamente vinculada al origen y desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Liderado por la doctora especializada en química biomédica Natàlia Carulla, el trabajo, publicado en Scientific Reports, se centra en el estudio de los primeros agregados de esta proteína cuando inicia el fenómeno patológico de engancharse con otras unidades de ella misma, proceso que termina con las conocidas fibras de beta amiloide, componentes principales de las placas observadas en los cerebros de los enfermos de alzhéimer.
"Conocer de forma fidedigna el número de unidades y las conformaciones de la beta amiloide cuando comienza a agregarse es básico para poder diseñar fármacos capaces de romperlas o impedir que se formen", explica Natàlia Carulla.
El equipo del IRB Barcelona ha estudiado la agregación de las dos variantes más comunes de beta amiloide. La que tiene 40 aminoácidos, llamada Abeta 40, y la de 42 aminoácidos, Abeta 42. Esta última es la que está más ligada al alzhéimer. La literatura indica que mientras Abeta 40 se une consigo misma formando secuencialmente dímeros (dos unidades), trímeros (tres) y tetrámeros (cuatro), Abeta 42 lo hace como pentámeros (cinco unidades) y hexámeros (seis). Estos resultados han sido citados más de 1.000 veces y, por lo tanto, muchos estudios se han hecho a partir de esta premisa aceptada.
Por contra, lo que han observado las investigadoras del IRB Barcelona Rosa Pujol-Pina y Sílvia Vilaprinyó-Pascual, las dos primeras firmantes del artículo, es que tanto Abeta 40 como Abeta 42 pasan exactamente por los mismos estadios de agregación y adoptan la misma estructura.
Los resultados hasta ahora aceptados podrían estar sesgados
Los autores sostienen que los resultados asumidos hasta ahora están sesgados por la técnica más ampliamente usada para obtener estructuras de agregados de beta amiloide. La técnica en discusión se conoce como SDS-PAGE y está caracterizada por necesitar muy poca cantidad de muestra y, por lo tanto, simplifica los estudios. El grupo de Carulla, usando una técnica nueva basada en espectrometría de masas y modelización computacional, ha observado que tanto Abeta 40 como Abeta 42 forman dímeros, trímeros y tetrámeros y que, además, en estas fases iniciales adoptan una forma globular, como de esferas.
"Esta estructura que observamos contradice el tipo de estructura previamente descrita denominada de lámina beta. Hasta ahora el diseño de moléculas se ha basado en la premisa de interferir con una estructura de lámina beta. Creemos que habría que revisar esta estrategia y pedimos cautela al usar la técnica SDS-PAGE para estudiar oligómeros de beta amiloide", afirma Vilaprinyó-Pascual.
Los experimentos de agregación los han reproducido con diversas técnicas, incluyendo SDS-PAGE. "Este trabajo generará reticencias entre la comunidad y por eso hemos sido muy escrupulosos en presentar datos muy sólidos metodológicamente hablando", dice Carulla.
Ajustándose a los nuevos datos estructurales obtenidos, el equipo de Carulla está ya buscando moléculas terapéuticas que eviten la formación de los primeros agregados de Abeta.
Referencia bibliográfica:
"SDS-PAGE analysis of Aβ oligomers is disserving research into Alzheimer´s disease: appealing for ESI-IM-MS". Rosa Pujol-Pina, Sílvia Vilaprinyó-Pascual, Roberta Mazzucato, Annalisa Arcella, Marta Vilaseca, Modesto Orozco & Natàlia Carulla. Scientific Reports (Oct 9) ;5:14809. doi: 10.1038/srep14809
