Investigadores del CNIO han descubierto el mecanismo que causa la resistencia a la radioterapia, así como un fármaco que podría revertirla. Además, solo es necesario realizar un análisis de sangre para identificar los pacientes a quienes beneficiaría este tratamiento y a los que no, para evitar efectos secundarios inútiles.
Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han propuesto una nueva estrategia para que los pacientes con metástasis en el cerebro que no responderían a la radioterapia puedan beneficiarse de ella.
Los autores, liderados por Manuel Valiente, han descubierto que basta un análisis de sangre para identificar pacientes resistentes a este tratamiento −antes de someterse a él− y han encontrado un fármaco que podría revertir la situación. Ya han comenzado un ensayo clínico multicéntrico para validar el biomarcador a través de la Red Nacional de Metástasis Cerebral (RENACER). Los hallazgos se publican hoy en la revista Nature Medicine.
“Estamos muy contentos porque tenemos, en cierto modo, un resultado triple: empezamos a entender los mecanismos moleculares de la resistencia a la radioterapia; estratificamos a los pacientes, de manera que podemos personalizarla; y encontramos un fármaco que elimina la resistencia”, afirma Valiente.
Tenemos un resultado triple: empezamos a entender los mecanismos moleculares de la resistencia a la radioterapia; estratificamos a los pacientes, de manera que podemos personalizarla; y encontramos un fármaco que elimina la resistencia
Se estima que entre el 20 y el 40 % de los pacientes con tumores sólidos desarrollan metástasis cerebral, un tipo de lesión difícil de tratar con fármacos porque la barrera hematoencefálica hace de obstáculo para la entrada de medicamentos al órgano. En su mayoría proceden de tumores primarios de pulmón, mama y melanoma. La radioterapia es una de las herramientas más empleadas para tratarlas.
Sin embargo, los efectos secundarios pueden ser importantes y, además, es frecuente la reaparición de los tumores en el área irradiada después aplicar la radioterapia holocraneal, denominada así por aplicarse sobre todo el tejido cerebral. Esto último sugiere “la emergencia de una profunda resistencia a la irradiación”, escriben los autores.
Este fenómeno ha sido, no obstante, poco estudiado hasta ahora. El Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO se lanzó a investigarlo mediante modelos animales y también cultivos celulares tridimensionales de metástasis cerebrales de pacientes, que simulan el tejido tumoral. Además, analizaron numerosos datos de cohortes de cáncer de pulmón, mama y melanoma con metástasis cerebral.
El investigador del CNIO Manuel Valiente. / Laura M. Lombardía | CNIO
Así han logrado identificar una vía molecular implicada en la aparición de resistencia, y en particular una proteína, S100A9, que funciona como indicador de la sensibilidad a la radioterapia: a mayor presencia de S100A9, más oposición a este tratamiento.
“En los pacientes, el nivel de S100A9 endógeno se correlaciona con la respuesta a la radioterapia de la metástasis cerebral derivada del adenocarcinoma de pulmón y de mama y en las metástasis cerebrales del melanoma”, escriben los autores.
La sorpresa positiva para los investigadores ha sido el comprobar que esta proteína puede detectarse en sangre: “No esperaba que fuera tan sencillo, la cantidad de S100A9 en sangre correlaciona con la resistencia a la radioterapia”, afirma Valiente.
Otro resultado esperanzador es que ya se conoce un fármaco inhibidor de la proteína a la que se une S100A9 para activar la resistencia y que en ensayos clínicos contra el alzhéimer ha demostrado ser seguro, y capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro.
Mediante el uso de METPlatform, los investigadores demuestran en modelos animales y en los cultivos realizados a partir de muestras de pacientes que este fármaco puede emplearse para lograr que las personas resistentes respondan a este tratamiento.
“En resumen, informamos de una estrategia integral que no solo identifica a los pacientes que podrían beneficiarse de la radioterapia holocraneal, sino que también proporciona una terapia combinada para superar la radioresistencia”, escriben en Nature Medicine.
“Nuestros hallazgos presentan un nuevo enfoque para personalizar la radioterapia”, añaden. La expresión de S100A9 en sangre permitiría “seleccionar los pacientes que se beneficiarían de la radioterapia, evitando el deterioro neurocognitivo de los pacientes con alta resistencia. Además, el uso de inhibidores del receptor de S100A9 podría utilizarse para reducir la dosis de radiación necesaria para eliminar las células tumorales, minimizando así los efectos de la irradiación en el tejido cerebral normal y aumentando los beneficios para los pacientes”.
Referencia:
Monteiro et al. “Stratification of radiosensitive brain metastases based on an actionable S100A9/RAGE resistance mechanism”. Nature Medicine, 2022
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