Una nueva familia de antibióticos contra la tuberculosis

Investigadores de la Universidad de Zaragoza y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), dependiente del Instituto de Salud Carlos III, han colaborado en el desarrollo de una nueva familia de fármacos que son activos para matar a Mycobacterium tuberculosis, la bacteria que causa la tuberculosis.

Este logro, que publica la revista científica Nature Medicine, y que ha sido coordinado por investigadores del Hospital de Memphis (EEUU), evitará que las bacterias puedan utilizar sus propios mecanismos de resistencia frente a estos nuevos antibióticos.

Este nuevo paso contra la tuberculosis, una de las enfermedades infecciosas con mayor incidencia a nivel mundial, con 8,6 millones de enfermos en el 2012, permitirá diseñar antibióticos más eficaces, al modificar su estructura química y evitar de este modo que las bacterias los rechacen o exporten al exterior continuamente.

Este estudio demuestra que una variación en la estructura química de los antibióticos pueden ser determinante para su actividad, ya que influye de modo importante a la hora de ser reconocidos o no por las bombas de eflujo (expulsión) que tienen las bacterias.

José Antonio Aínsa y Cristina Villellas, del grupo de investigación Genética de Micobacterias de la Universidad de Zaragoza, que coordina el investigador Carlos Martín, son los autores españoles que han colaborado en el diseño de estos fármacos obtenidos a partir del antibiótico natural espectinomicina, mediante síntesis química, y que se denominan espectinamidas. Estos nuevos antibióticos inhiben o inactivan la síntesis de las moléculas de las proteínas en las bacterias y, al mismo tiempo, dificultan la aparición de cepas resistentes.

En su diseño se ha tenido en cuenta la estructura del ribosoma, el orgánulo bacteriano al que se unen e inactivan para llevar a cabo su acción antibacteriana. Sus características más destacables son su actividad casi exclusiva frente a la bacteria que causa la tuberculosis (incluso contra las cepas que han desarrollado resistencia a los fármacos), los bajos niveles de toxicidad que presentan, y su eficacia para frenar el desarrollo de la tuberculosis en animales de experimentación.

Una investigación que comenzó hace 20 años

Este estudio comenzó hace casi dos décadas, de la mano de José Antonio Aínsa, al iniciar una nueva línea de trabajo sobre el Desarrollo de Antimicrobianos y Mecanismos de Resistencia en la Universidad de Zaragoza. Dentro de este marco, Aínsa comenzó estudiando unas proteínas de M. tuberculosis denominadas bombas de eflujo, que reconocen los antibióticos que penetran en la bacteria y los expulsan al exterior, con lo que los antibióticos pierden actividad y la bacteria puede volverse resistente a ellos.

Una de estas bombas de eflujo, denominada Tap (Rv1258c), puede transportar a algunas de las nuevas espectinamidas, dependiendo de su estructura química. Entonces, la bomba de eflujo Tap (Rv1258c) se ha utilizado para seleccionar aquellas espectinamidas que no pueden ser transportadas y que, por lo tanto, tienen mayor actividad, con lo que se puede reducir la dosis necesaria para eliminar las bacterias.

Aplicaciones

La tuberculosis es una de las enfermedades infecciosas con mayor incidencia a nivel mundial. Según la Organización Mundial de la Salud, en el año 2012, en el mundo hubo 8,6 millones de personas que desarrollaron tuberculosis, alcanzandose la cifra de 1,3 millones de muertos (de los que un 25% eran VIH positivos). En España, según datos del Centro Nacional de Epidemiología, la incidencia de la tuberculosis fue de 13,10 casos por cien mil habitantes en el año 2012, mientras que esta cifra fue de 4,3 en Francia o de 3,9 en Alemania.

Además, las cifras de tuberculosis multirresistente (MDR), una peligrosa variante de la tuberculosis que no responde al tratamiento con los escasos fármacos disponibles para tratar esta enfermedad, causó 450.000 nuevos casos en 2012, y un total de 170.000 muertos en todo el mundo. Por estos motivos, es prioritario desarrollar nuevos fármacos que permitan tratar la tuberculosis, y sobre todo, que sean activos contra las variantes MDR. Las espectinamidas que acaban de ser descritas, constituyen un gran avance en este sentido.

El proceso del estudio

La colaboración entre los investigadores aragoneses y Richard E. Lee (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, Tennessee, USA, coordinador del trabajo) se produjo en el 2010, al coincidir en Boston en un congreso de la Sociedad Americana de Microbiología, y un referente mundial en materia de investigación sobre antibióticos, que atrae a casi 9.000 investigadores de todo el mundo.

Richard E. Lee presentaba la síntesis de las espectinamidas, y había encontrado que algunos derivados que eran muy potentes para inhibir el ribosoma, sin embargo, apenas tenían actividad contra la bacteria. José A. Aínsa presentaba parte del trabajo de la tesis doctoral de Cristina Villellas, en el que había construido un mutante que no producía la bomba de eflujo Tap (Rv1258c) y que había perdido la capacidad de resistir determinados antibióticos como la espectinomicina.

Como la espectinomicina es el antibiótico a partir del cual se sintetizan las espectinamidas inmediatamente surgió la colaboración entre ambos para verificar si la bomba de eflujo Tap (Rv1258c) pudiera estar transportando a las espectinamidas menos activas, como realmente se demostró.