Presentan nuevas dianas frente a la fibrilación auricular

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente en la población. Esta enfermedad cardiaca ocasiona muchos gastos sanitarios y aumenta la morbilidad y la mortalidad de los enfermos que la sufren. En algunas ocasiones es posible detener la FA y que el corazón del enfermo recupere la frecuencia fisiológica (ritmo sinusal), en ese caso se dice que se ha logrado la “cardioversión de la arritmia”. Para cardiovertir la FA se pueden utilizar dos estrategias; administrar fármacos antiarrítmicos (los utilizados para el tratamiento de las arritmias cardiacas) o bien aplicar una corriente continua al pecho del paciente mediante un “desfibrilador”.

La cardioversión farmacológica tiene el inconveniente de que los fármacos más eficaces para cardiovertir la FA (propafenona y flecainida) pueden producir arritmias ventriculares graves (fibrilación ventricular) en pacientes que padecen, además de FA, otra patología cardiaca (p. ej. cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca). Es decir, se da la paradoja de que los fármacos antiarrítmicos pueden producir arritmias, que en el caso de que se desarrollen a nivel ventricular, pueden comprometer la vida del paciente. El problema de la cardioversión eléctrica es que es un procedimiento agresivo para el que hay que anestesiar al paciente, lo cual implica riesgos y la utilización de recursos sanitarios.

Por si todo ello fuera poco desalentador, es muy frecuente que tras lograr la cardioversión del paciente a ritmo sinusal, en un tiempo variable, que en muchas ocasiones no supera el año, el paciente vuelva a sufrir otro episodio de FA (recurrencia). De hecho, paulatinamente se suelen hacer más frecuentes hasta que se hace imposible cardiovertir al paciente. Resulta evidente, por tanto, que necesitamos fármacos antiarrítmicos que sean eficaces para cardiovertir la FA y para evitar sus recurrencias, pero que a la vez, sean seguros, estando exentos del riesgo de producir arritmias a nivel ventricular.

Los miocitos auriculares y ventriculares generan actividad eléctrica (de hecho la producida por todos ellos es tan intensa que puede medirse en la superficie corporal mediante el electrocardiograma). La actividad eléctrica se debe al paso de iones de un lado a otro de la membrana celular a través de “canales iónicos”. Los canales iónicos, a su vez, están estructuralmente formados por proteínas complejas cuyos rápidos movimientos y cambios de conformación hacen que en un momento determinado los iones de Na+, Ca2+, K+, ó Cl- pasen a su través.

Los fármacos antiarrítmicos de los que disponemos suelen inhibir el paso de iones a través de algún o algunos tipos de canales, modificando así las propiedades eléctricas de los miocitos. Los miocitos auriculares y ventriculares presentan actividades eléctricas muy similares, pero no idénticas, porque no comparten los mismos tipos de canales. En los últimos años se está investigando intensamente en averiguar qué tipo de canales son específicamente auriculares y en qué se diferencian de los de las células ventriculares.

Se persigue el futuro diseño de fármacos que interaccionen de forma selectiva frente a los canales iónicos auriculares sin modificar los ventriculares. Pero yendo más allá, interesa identificar dianas terapéuticas para el tratamiento de la FA, que serían aquellos canales específicamente auriculares que jueguen un papel crítico en la génesis de la FA.

Canales de potasio

En el miocardio auricular y ventricular existen unos canales que generan una corriente de K+ denominada IK1 (I es el símbolo de corriente y el potasio hace referencia al ion que es transportado). Estos canales son los responsables del mantenimiento del potencial de reposo (los miocitos cardíacos tienen un potencial de reposo electronegativo de alrededor de -85 mV) y de la fase final de repolarización de los potenciales de acción (PA) cardiacos. Por tanto, esta corriente controla la excitabilidad, así como la duración de los PA y del periodo refractario, tanto a nivel auricular como ventricular.

Recientemente se ha demostrado que, en muchos pacientes, la FA es producida por la reentrada de frentes de activación espirales (rotores) a frecuencias muy altas (>5 Hz) generados en la vecindad de la venas pulmonares. En la demostración de este fenómeno han participado de forma activa los arritmólogos del Hospital General Universitario Gregorio Marañón asociado a la Universidad Complutense de Madrid. El estudio de la dinámica de los rotores ha permitido concluir que el aumento de la corriente IK1 aumenta la frecuencia y la estabilidad del rotor permitiendo con ello la persistencia de la arritmia.

Por el contrario, la inhibición de la IK1 produce el cese de la actividad de los rotores. Estos datos han llevado a proponer que la IK1 sería una excelente diana farmacológica para el tratamiento de la FA pero, en el momento actual, no se conoce ningún fármaco que actúe como inhibidor selectivo de la IK1 cardiaca.

En el miocardio humano se detecta tanto a nivel auricular como ventricular la presencia del ARNm y de las proteínas (Kir2.1, Kir2.2 y Kir2.3) que forman los canales que generan la IK1. Para formar un canal funcional estas proteínas se asocian formando homo o heterotetrámeros. Datos recientes sugerían que, si bien en el tejido ventricular humano los canales Kir2.1 son el principal clon que genera la IK1, en el tejido auricular, los clones Kir2.2 y Kir2.3 juegan un papel relativo más importante que el de Kir2.1. Sin embargo, la composición proteica de los canales que genera la IK1 tanto auricular como ventricular es aún motivo de controversia.

El grupo de trabajo liderado por el catedrático de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, D. Juan Tamargo Menéndez, ha publicado recientemente un artículo en la revista Proc Natl Acad Sci USA1 en el que se estudian los efectos de flecainida sobre los canales Kir2.1, Kir2.2 y Kir2.3 clonados de tejido humano y expresados en células de mamífero así como sobre la IK1 registrada en miocitos auriculares humanos y en miocitos auriculares y ventriculares de cobaya.

La flecainida es un fármaco antiarrítmico del grupo I (bloqueante de los canales de Na+ cardíacos) muy utilizado para la conversión a ritmo sinusal de la FA de reciente comienzo (<48 h). Este fármaco es muy eficaz, logrando la conversión de la arritmia a ritmo sinusal en >70% de los pacientes, pero, en algunos pacientes, favorece la aparición de arritmias ventriculares graves y potencialmente mortales (fibrilación ventricular).

La flecainida aumenta la corriente

En el trabajo se ha demostrado que la flecainida aumenta la corriente generada por homotetrámeros de canales Kir2.1 mientras que no modifica la generada por homotetrámeros de canales Kir2.2 o Kir2.3. Más aún, los resultados ponían de manifiesto que el fármaco no aumenta la corriente generada por canales heterotetraméricos en los que una o más subunidades son Kir2.2 o Kir2.3. Identificamos que la flecainida interacciona con el residuo cisteína 311 localizado en una de las láminas β (la H-I) del dominio citoplásmico de los canales Kir2.1.

Esta región de la proteína es idéntica en los tres canales Kir2.x con la excepción del residuo 311, ya que en la posición equivalente, los canales Kir2.2 y Kir2.3 presentan una alanina. De hecho, mutar esos residuos alanina por cisteína en los canales Kir2.2 y Kir2.3 los hace sensibles a flecainida. Así, la presencia de la cisteína 311 justifica la especificidad del efecto sobre canales Kir2.1. Experimentos adicionales demostraron que la flecainida no modifica la IK1 auricular humana mientras que aumenta la IK1 ventricular. Este resultado explica por qué la flecainida produce efectos proarrítmicos a nivel ventricular favoreciendo la aparición de arritmias fibrilatorias, mientras que ejerce efectos antiarrítmicos a nivel auricular.

Por tanto, utilizando la flecainida como herramienta, se ha demostrado que la IK1 ventricular es generada por canales constituidos por homotetrámeros de subunidades Kir2.1 aun cuando las proteínas Kir2.2 y Kir2.3 estén también presentes en el ventrículo. Por el contrario la IK1 auricular es generada por heterotetrámeros de canales Kir2.x en una proporción desconocida lo que la hace insensible a flecainida. Este novedoso resultado abre la puerta a la búsqueda de fármacos antiarrítmicos selectivos para el tratamiento de las arritmias auriculares utilizando la “IK1 auricular” como diana específica.

En el trabajo se identifican los mecanismos por los cuales la flecainida aumenta el tiempo en el que los canales Kir2.1 permanecen abiertos y la probabilidad de que éstos se abran. Es importante destacar que el trabajo es la primera demostración de que la actividad de los canales Kir2.x se puede modular farmacológicamente modificando la interacción del mismo con sus moduladores endógenos (las poliaminas y el PIP2). Estos resultados amplían el abanico de estrategias farmacológicas conocidas que pueden convertirse en un futuro en una nueva diana en el campo de los canales iónicos.

Además de estos efectos sobre el comportamiento biofísico del canal, la flecainida, aumenta el número de canales Kir2.1 presentes en la membrana, lo cual también contribuye al aumento de la IK1 que son capaces de generar las células ventriculares. Este efecto de nuevo es específico de canales formados por homotetrámeros de proteínas Kir2.1 puesto que depende de la presencia de la cisteína 311. El aumento en la expresión de homotetrámeros de Kir2.1 en la membrana permite aumentar la IK1 ventricular en pacientes con el Síndrome de Andersen Tawil.

Este raro síndrome aparece en pacientes que tienen mutaciones en el gen que codifica la proteína Kir2.1 bien en el alelo paterno o materno. La corriente IK1 generada por las células ventriculares es menor que la de los sujetos normales, lo cual también es motivo de la aparición de arritmias cardiacas. Pues bien, los resultados del trabajo predicen que en estos pacientes, la flecainida aumentará la presencia de homotetrámeros de proteínas Kir2.1 codificadas por el alelo no mutado y además aumentará la corriente generada por dichos canales. Estos resultados podrían explicar datos previos de la literatura acerca de la eficacia de la flecainida para tratar las arritmias ventriculares en estos pacientes.

Esta noticia ha participado en el III Concurso de Divulgación Científica de la UCM (2010) en la modalidad de noticia científica.