Científicos de Cataluña han demostrado en ratones que los tumores de próstata más agresivos generan niveles crecientes de la proteína NSD2 a medida que avanza la progresión tumoral y la adquisición de resistencia a las terapias. La inhibición de NSD2 podría conducir a resensibilizar los tumores de próstata que presentan resistencia a los tratamientos antiandrogénicos habituales.
Una puerta se abre a una nueva terapia combinada para tratar los cánceres de próstata más agresivos y resistentes. Esta es una de las conclusiones a las que han llegado investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), liderados por Álvaro Aytés. El equipo de trabajo, que acaba de publicar sus últimos resultados en Nature Communications, incluye, también, a expertos del Instituto Catalán de Oncología, de la Universidad de Columbia en Nueva York y de la Universidad de Berna en Suiza.
El estudio ha identificado una nueva vulnerabilidad a la que atacar en los cánceres de próstata más agresivos, metastásicos y que se han hecho resistentes a las terapias hormonales disponibles a día de hoy. En concreto, los investigadores han demostrado que estos tumores generan niveles crecientes de la proteína NSD2 a medida que avanza la progresión tumoral y la adquisición de resistencia a las terapias.
Además, han podido validar experimentalmente que estos tumores, para seguir creciendo y diseminándose, son dependientes de esta proteína. Por estos motivos, NSD2 representa una diana terapéutica emergente contra la que dirigir nuevos tratamientos.
Para llegar a estos resultados, los investigadores han utilizado una serie de líneas de ratones transgénicos portadores de mutaciones prevalentes en los pacientes de cáncer de próstata. Estas mutaciones son solo activas en las células del epitelio prostático de los ratones, tal como ocurre en la gran mayoría de pacientes.
Partiendo de estos modelos, una vez los ratones han desarrollado cáncer, se han aislado células tanto de los tumores primarios de próstata como de las metástasis y se han analizado los patrones de expresión génica.
Mediante el uso de herramientas bioinformáticas, los investigadores han identificado genes candidatos a representar una vulnerabilidad en estos tumores tan agresivos. Gracias a esta aproximación experimental, se han identificado los factores que, de forma diferencial, están presentes en la malignización y la metástasis. NSD2 es uno de los principales exponentes.
Disminuir la malignidad de los tumores en ratones
La NSD2 es una proteína con actividad enzimática que introduce modificaciones químicas (en concreto, grupos metilo) a las proteínas que dan soporte estructural a los filamentos de ADN, llamadas histonas. Este proceso de modificación química del ADN, o epigenética, a menudo se asocia al control, temporal y en los diferentes tejidos, de la expresión génica.
En concreto, las modificaciones en estas histonas producidas por la acción de NSD2 dan lugar a una relajación en los niveles de compactación de los filamentos de ADN (conocidos con el nombre de cromatina), desencadenando la activación de la expresión de un conjunto de genes con potencial tumorigénico.
Una de las principales hipótesis de los investigadores que firman este estudio es que la activación de estos genes como resultado de la acción de NSD2 es la responsable de la resistencia a los tratamientos quimioterápicos que, de forma habitual, se administran a los pacientes de cáncer de próstata.
En este sentido, los investigadores trabajan con moléculas que puedan inhibir la función de NSD2 y, por tanto, disminuir la malignidad de los tumores de próstata en ratones. El estudio ha demostrado que la inhibición farmacológica de NSD2 se traduce en un aumento de la supervivencia del modelo experimental, una disminución de las metástasis y una reducción del tamaño de los tumores.
Gracias a estos resultados, los investigadores concluyen que la inhibición de NSD2 podría conducir a resensibilizar los tumores de próstata que presentan resistencia a los tratamientos antiandrogénicos habituales. Este hecho abre una prometedora puerta a la implementación de una terapia combinada que incluiría la administración de un fármaco inhibidor de NSD2 conjuntamente con los fármacos antiandrogénicos convencionales.
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