Investigadores del Departamento de Bioinformática y Genómica del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF) han participado en la creación de nuevos modelos predictivos basados en la técnica de microarrays, que permiten realizar un análisis individualizado de cado uno de los genes del genoma y localizar qué combinaciones de genes son marcadores de enfermedades o intolerancias a medicamentos.
El avance se ha publicado en la revista Nature Biotechnology y representa un paso más hacia los tratamientos personalizados para cada tipo de paciente, ya que los predictores son la base de la medicina personalizada. Su objetivo final es pronosticar el curso de la enfermedad o la posible existencia de complicaciones, optimizar y personalizar los tratamientos y aumentar la eficacia de los fármacos. La posibilidad de predecir efectos adversos en los fármacos elimina virtualmente riesgos en su administración.
En esta iniciativa, cuyos resultados acaban de publicarse en la revista Nature Biotechnology, han participado 36 equipos de investigación independientes que han analizado datos de expresión de genes obtenidos mediante microarrays, con el objetivo de generar modelos predictivos indicativos de toxicidad en pulmón o hígado en roedores, de cáncer de mama, de mieloma múltiple o de neuroblastoma en humanos. El equipo del CIPF ha sido el único español entre otros centros de investigación, laboratorios y universidades internacionales.
El proyecto, denominado The MicroArray Quality Control (MAQC)-II, es una iniciativa de la FDA americana (Food and Drug Administration) para ver qué métodos funcionan mejor como modelos predictivos en aquellos casos en que se conoce la existencia de heterogeneidad caracterizada.
“La idea era trabajar en bioestadística, utilizando todas las distintas opciones de matemática para analizar todas las combinaciones posibles y comprobar qué modelo era el que mejor funcionaba”, apunta Joaquín Dopazo, investigador principal del Departamento de Bioinformática y Genómica.
Con el objetivo de dilucidar cuál era la mejor forma de hacer un predictor, entre los grupos implicados se han probado más de 30.000 modelos en seis conjuntos de datos, con combinaciones de métodos matemáticos, de selección de genes y de procesamiento.
El estudio parte como base general de la necesidad de conocer las causas genéticas por las cuales no todos los pacientes cursan las enfermedades de la misma manera ni reaccionan igual ante el mismo tratamiento. Las variaciones individuales en esta respuesta diferente puede deberse a diversas razones, pero está comprobado que muchas de estas reacciones están determinadas genéticamente, y que por ello provocan resultados clínicos distintos.
Según Joaquín Dopazo, “se trata de un nuevo planteamiento más centrado en las personas enfermas que en las enfermedades: dado que la población es heterogénea y por ello no reacciona igual, se puede estratificar molecularmente a esta población y correlacionar aquello que es distinto con el parámetro clínico que se quiere pronosticar”.
La utilidad de los modelos predictivos
El grupo de científicos del CIPF ha participado en el proyecto aportando su experiencia en el desarrollo de modelos predictivos a partir de un diseño experimental. El programa utilizado para la realización de este trabajo forma parte de las herramientas bioinformáticas diseñadas por estos investigadores, y analiza qué genes y qué fórmula matemática se ha de usar para predecir la “clase” a la que pertenece un nuevo paciente.
Como afirma Joaquín Dopazo, “la idea es centrarse en la configuración de activación de genes de cada paciente, y saber de antemano si va a tener un buen o un mal pronóstico, si va a presentar intolerancia o si va a responder bien o mal a un determinado tratamiento, de acuerdo con su propia configuración de genes”. En la práctica clínica convencional no hay una forma de medir estos factores, y en ocasiones las reacciones negativas ante los tratamientos pueden ser fatales para el paciente. Por ello, la introducción de predictores en la práctica clínica constituye un avance no sólo en cuanto a tratamiento personalizado, sino también en cuanto al pronóstico sobre la evolución del paciente, como por ejemplo valoraciones sobre el posible desarrollo de metástasis en algunos tipos de cáncer. Asimismo, los modelos predictivos pueden ser también útiles para evaluar fármacos.
Por otra parte, las conclusiones y recomendaciones del proyecto MAQC-II pueden ser de gran utilidad para agencias reguladoras, comités de estudio e investigadores en general, interesadas en evaluar métodos para análisis de expresión global de genes.
Un paso más hacia la medicina personalizada
Cada día se publican más estudios que ofrecen información sobre diagnóstico, pronóstico y tratamiento de diversas patologías en función de las características genéticas de los pacientes.
El desarrollo de la medicina personalizada es uno de los grandes retos de hoy en día por su potencial para ofrecer una visión más afinada de las patologías, aplicar terapias dirigidas al paciente, y llevar a cabo un diseño más especializado de fármacos para grupos específicos de pacientes. El propósito final es optimizar la eficacia de los mismos con la individualización de los tratamientos. Ésta es la base de la farmacogenética, que trata de identificar las bases genéticas de las diferencias interindividuales en la respuesta a fármacos.
Para el avance de esta nueva disciplina será necesario potenciar el desarrollo de la bioinformática y la genómica como vías principales. Como subraya Dopazo, “nuestro equipo de bioinformáticos ya está trabajando en esta línea, con la búsqueda de biomarcadores de respuesta a través de tecnologías genómicas que puedan validarlos y trasladarlos cuanto antes a la práctica clínica”.
Un ensayo clínico de fase 3 demuestra que la combinación de imlunestrant y abemaciclib mejora la supervivencia libre de progresión en tumor de mama avanzado ER+ HER2-, independientemente del perfil genómico. El compuesto en monoterapia solo muestra beneficios en pacientes con mutaciones en el gen ESR1.
Un estudio de IrsiCaixa señala que esta disminución se relaciona con la introducción de fármacos inhibidores de la integrasa, que evitan la inserción del virus en el ADN celular. Esta estrategia ha permitido reducir el número de células con virus “escondidos” en el organismo.
