Investigan los daños en el genoma

Las lesiones en el ADN pueden tener un origen exógeno, como las provocadas por la radiación del sol o compuestos químicos del ambiente como el humo del tabaco. Sin embargo, también hay lesiones fisiológicas que suceden de manera programada, por ejemplo, en una forma de reproducción celular conocida como meiosis, un proceso esencial para la reproducción sexual.

"Todos los organismos con reproducción sexual tienen que producir gametos y para que se produzcan estos gametos tiene que ocurrir la meiosis", señala el investigador. Uno de los procesos esenciales de la meiosis es la recombinación meiótica, que consiste en el intercambio de material genético entre los cromosomas de origen materno y paterno.

Para que esto ocurra, el proceso se inicia con roturas en el genoma. Pues bien, "estas roturas tienen que ser reparadas, así que nosotros estudiamos los checkpoints, mecanismos de vigilancia que hacen que el proceso de la meiosis no siga adelante hasta que no se reparen".

Si estos mecanismos fallan, los daños en el genoma dan lugar a mutaciones que pueden ser origen de procesos patológicos como el cáncer. "Nosotros estudiamos cómo responden las células frente a lesiones en el genoma", indica San Segundo. Así, cuando hay daño en el ADN, "hay una serie de proteínas encargadas de detectarlo, sensores que generan una señal que se transmite a través de otras proteínas adaptadoras y, finalmente, unas proteínas efectoras que dan lugar a diferentes respuestas de la célula".

La fundamental es parar el ciclo celular hasta que se reparan las lesiones, pero en el caso de los organismos pluricelulares, cuando el daño no puede ser reparado, se induce a apoptosis o muerte celular programada para que no se propaguen las posibles mutaciones generadas.

Sin embargo, si estos mecanismos de respuesta fallan, dan lugar a inestabilidad en el genoma, una de las principales causas ligadas al desarrollo del cáncer. El grupo del IMB estudia aspectos concretos de este proceso, tanto en meiosis como en mitosis, que es la división que genera células genéticamente idénticas.

Reparación de roturas

Como ejemplo, en el caso de la meiosis, para que ocurra la recombinación, este proceso comienza con roturas programadas en el ADN. "Cuando hay fallos en la reparación de estas roturas, se forman gametos aberrantes, con un número erróneo de cromosomas. Cuando esto ocurre en humanos, en la mayoría de los casos da lugar a embriones inviables, pero también puede originar síndrome de Down.

Para que esto no ocurra, las células suelen detectar el fallo y parar el proceso. Saber cómo lo hacen es el reto de estos investigadores, que ahora cuentan con financiación de la Fundación Ramón Areces para estudiar un aspecto concreto: el papel de la cromatina, que está en el núcleo celular, formada por el propio ADN junto a histonas y otras proteínas. “Todo ocurre en el contexto de la cromatina, por eso vamos a estudiar cómo las modificaciones en las histonas afectan a estos procesos de mantenimiento de la estabilidad del genoma, tanto en el caso de la meiosis, frente a roturas programadas, como en el caso de la mitosis, frente a daños exógenos”, explica San Segundo.

Un aspecto interesante es la tolerancia al daño en la fase de replicación del ADN propia de la división celular. "Parar el ciclo puede dar lugar a que esas lesiones se agraven y rompan la doble cadena del ADN, pero la célula puede tolerar esa lesión y seguir adelante en la replicación para intentar reparar ese daño en una fase posterior que no sea tan peligrosa", apunta el investigador, que dentro de este proceso, estudia una proteína que regula la tolerancia al daño en el genoma.

"En su ausencia, la célula tolera mejor el daño, pero se activan unos mecanismos que generan un exceso de mutaciones en la célula, lo que en humanos podría estar relacionado con la leucemia, según algunos estudios, "lo que pone de manifiesto la importancia de esta proteína en el mantenimiento de la estabilidad genómica y en prevenir procesos tumorales".