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Diseñar nuevas terapias para combatir la tuberculosis, que tiene una especial incidencia en Asia y África, es el objetivo del proyecto NOstress (Unravelling the molecular mechanism of nitrosative stress resistance in tuberculosis), coordinado a nivel internacional por el profesor Javier Luque (Dept. Físicoquímica e Instituto de Biomedicina de la UB - IBUB), dentro del Área de Salud del VII Programa Marco de la Unión Europea.
La tuberculosis es una de las grandes amenazas para la salud a nivel mundial. Cada año mueren unos 2 millones de personas por esta enfermedad infeccionsa, causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis. La falta de efectividad de los tratamientos con fármacos, debido a la aparición de cepas bacterianas multiresistentes a los nuevos medicamentos, han situado la tuberculosis en el punto de mira de la investigación internacional para definir nuevas estrategias terapéuticas contra esta enfermedad.
En el nuevo proyecto NOstress, gestionado a través de la Fundación Bosch i Gimpera y con el apoyo de la Oficina de Proyectos Europeos de Investigación (OPER) , también participan los equipdos dirigidos per Ignasi Fita (Instituto de Investigación Biomédica IRBB-CSIC); Kanak Dikshit (Institute of Microbial Technology, Índia); Darío Estrín (Universidad de Buenos Aires, Argentina) y Robert K. Poole (Universidad de Sheffield, Reino Unido).
NOstress identificará las bases moleculares la resistencia del M. tuberculosis al estrés nitrosativo, es decir, la excesiva formación del radical óxido nítrico (NO). Esta molécula, que tiene actividad antibacteriana, es uno de los factores del sistema inmunológico que reduce el crecimiento del M. tuberculosi y es producida por los macrófagos durante el proceso inicial de infección.
Desde hace tiempo, se sabe que el M. tuberculosis tiene un mecanismo de resistencia que le permite escapar de los efectos tóxicos del NO. La micobacteria puede permanecer en estado de latencia por acción del óxido nítrico producido por los macrófagos durante el proceso de infección, y reactivarse y ser infeccioso años después.
Todo indica que la hemoglobina truncada N (trHbN) del M. tuberculosis tiene un papel clave en este proceso de detoxificación del NO. Conocer cómo opera este mecanismo en el M. tuberculosis es, por lo tanto, una pieza esencial en la lucha contra la tuberculosis.
"Con el proyecto NOstress, queremos confirmar la hipótesis del mecanismo de defensa que opera via hemoglobina truncada N", comenta Javier Luque, coordinador del proyecto europeo, que es miembro también de la Red de Referencia de Química Teórica y Computacional.
"En los primeros estadios de la infección, la hemoglogina truncada N (trHbN) tiene un rol fundamental en la detoxificación del NO, y esto es lo que queremos estudiar. Evidentemente, a medida que avanza la infección, entran en juego otros factores que afectarán al progreso de la enfermedad y al estado de latencia de la micobacteria en el paciente".
¿Cómo lucha la bacteria contra el estrés nitrosativo? En concreto, la forma oxigenada de la hemoglobina truncada N (trHbN) tiene capacidad de transformar el óxido nítrico (NO) en un producto inocuo, el anión nitrato (NO3-) a través de una reacción de oxidación. Sorprendentemente, este proceso parece estar limitado por el acceso de los ligandos (O2 i NO) al centro activo de la la hemoglobina, de forma que esta es la etapa que limita la eficacia del proceso de detoxificació. El objetivo del equipo de la UB es modelar en 3D toda la proteína para determinar cómo es capaz de aceptar la entrada de los dos ligandos.
Según explica el investigador Axel Bidon-Chanal del Dept. Físicoquímica, uno de los miembros del equipo científico: "Nuestro objetivo es el confirmar las bases moleculares del mecanismo que utiliza la proteína para detoxificar el NO Aplicaremos las técnicas de dinámica y modelización moleculares, con el apoyo de los equipos del Mare Nostrum –uno de los supercomputadores más potentes de Europa—en el Barcelona Supercomputing Center (BSC). De hecho, la hipótesis inicial es que existen dos canales selectivos y diferentes para cada ligando, y que el acceso de NO por el segon canal es activado por la fijación del oxígeno al grup hemo que contiene la proteína".
En conjunto, con la colaboración de los otros equipos internacionales, el proyecto NOstress contribuirá a determinar el mecanismo molecular de detoxificación del NO en el M. tuberculosis mediante la trHbN; estudiará las relaciones entre estructura-función de las hemoglobinas truncadas en el M. tuberculosi (trHbN i trHbO), y determinará cuál es el sistema redox-proteína del ciclo de detoxificación NO. «Los objetivos finales son todavía más ambiciosos", apunta Javier Luque.
"Una vez desentrañado el mecanismo de detoxificación, el objetivo final del proyecto NOstress es aplicar nuestro conocimiento para identificar posibles mecanismos o estrategias de intervención terapéutica. Es decir, la meta es diseñar un protocolo para modular este proceso con moléculas de pequeño tamaño que puedan intervenir en el proceso y actuar como la base de estrategias innovadoras en la lucha contra la tuberculosis".
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