Un artículo científico publicado en la revista PLoS Pathogens podría abrir nuevas perspectivas para mejorar la eficacia y abaratar costes en la producción de vacunas de la hepatitis A, que es la patología vírica del hígado de mayor incidencia en toda la población. El estudio ha sido elaborado por expertos del Grupo de Investigación de Virus Entéricos, un equipo de vanguardia en estudios genómicos del virus de la hepatitis A, dirigidos por Rosa M. Pintó y Albert Bosch, profesores del Departamento de Microbiología y miembros del Instituto de Investigación en Nutrición y Seguridad Alimentaria de la Universidad de Barcelona (INSA-UB).
Según la OMS, cada año se registran alrededor de 1, 4 millones de casos de hepatitis A, una enfermedad causada por el virus de la hepatitis A (VHA), que se transmite principalmente por vía oral-fecal mediante agua o alimentos. El VHA es un virus de la familia de los picornavirus (con ARN como material genético), con cápside icosaédrica, altamente resistente a las condiciones ambientales, y del que sólo hay descrito un único serotipo.
"Es un virus con muchas particularidades, difícil de estudiar y manipular en el laboratorio. Todavía se desconocen muchos aspectos de su biología: tiene un ciclo de replicación muy lento, y eso hace que el proceso para obtener el antígeno para las vacunas sea también lento y costoso", comenta Albert Bosch.
En el trabajo se estudia el mecanismo de la traducción del mensaje genético y la síntesis de las proteínas en el VHA: una maquinaria biológica complicada donde participan los ribosomas, el tRNA (RNA de transferencia), el mRNA (RNA mensajero) y los aminoácidos que formarán las cadenas peptídicas.
La información genética, en concreto, se transmite en forma de codones del mRNA, que son los tripletes de bases nitrogenadas que codifican información para cada aminoácido. Los tRNA, que tienen el anticodón o fragmento complementario al'mRNA, son las moléculas que adaptan la información química del mRNA en la secuencia de los aminoácidos que formarán las proteínas.
Según los autores, conocer la estrategia específica en el uso de los codones del VHA sería un factor clave para mejorar el control sobre la replicación del virus. "Cada organismo tiene una determinada firma de uso por los codones. En el caso de los virus, que son parásitos intracelulares estrictos, el uso de los codones se suele adaptar a lo que hace la célula huésped. Esta utilización de los codones está ligada a los tRNA que empleará el virus durante su ciclo vital, y que serán producidos por la maquinaria celular", explica la profesora Rosa M. Pintó.
Selección traduccional y sincronización
Desde una perspectiva evolutiva, se interpreta que este mecanismo puede responder a la selección traduccional, un proceso de alta eficiencia biológica con máxima sincronización entre el uso de los codones y los tRNA que más se expresan en la célula. Pero en el caso del virus de la hepatitis A, el proceso no siempre es así: otro mecanismo biológico –conocido com la selección para una cinética de traducción óptima- determina que haya codones que se unan a tRNA abundantes y otros que lo hagan con tRNA más raros.
El VHA, además, es un virus muy particular: utiliza codones muy diferentes a los de la célula huésped, es decir, tiene un uso de codones desoptimitzado. "Encontrar un tRNA poco abundante es mucho más difícil, depende del azar. En este punto, la traducción al ribosoma se ralentiza, y el plegamiento de las proteínas en vías de síntesis está mejor controlado", apunta Rosa M. Pintó.
Bajo condiciones óptimas, ¿sería posible optimizar la estrategia del virus? Para averiguarlo, los expertos diseñaron un protocolo con el fármaco actinomicina D, que inhibe la traducción celular sin afectar la vírica, y así favorecer que el virus utilice los recursos biológicos. Sorprendentemente, en condiciones óptimas de disponibilidad de tRNA, la respuesta del virus fue modificar el uso de los codones pero volviendo a utilizar los tRNA menos abundantes, y por lo tanto, dando prioridad a la vía biológica más lenta.
El virus pudo hacer esta adaptación a las nuevas condiciones a través de un cambio en el uso de codones, gracias a la dinámica de replicación en quasiespècies que presentan los virus ARN. La evolución que presentó la población vírica parece adaptarse a la famosa paradoja evolutiva de la Reina de Corazones, de Leigh van Valen (1973), inspirada en los relatos de Lewis Carroll: los seres vivos evolucionan constantemente para mantenerse en su posición dentro de un ambiente siempre cambiante. El uso estratégico de los codones menos frecuentes, según los expertos, favorecería la supervivencia del virus en mejorar el proceso de plegamiento de las proteínas de la cápside, la cubierta proteica del virus que es altamente estable en el medio externo.
¿Cómo se podría acelerar el ciclo biológico del VHA? Hay otros virus con estrategias similares? Averiguar si este es un mecanismo único en el caso del virus de la hepatitis A, y diseñar estrategias genómicas para optimizar el uso de los codones y el proceso de replicación del virus, obtener cepas más eficientes y abaratar costes de producción de la vacuna contra esta enfermedad hepática, son algunos de los nuevos retos científicos del Grupo de Investigación de Virus entéricos de la UB, un equipo pionero a nivel internacional en investigación sobre el uso de codones en picornavirus.
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Referencia bibliográfica:
Aragonès, Lluís; Guix, Susana; Ribes, Enric; Bosch, Albert; Pintó, y Rosa M. "Fine-Tuning Translation Kinetics Selection as the Driving Force of Codon Usage Bias in the Hepatitits A Virus Capsid". PLoS Pathogens, 2010, 6(3): e1000797.
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