El minimalismo regulador del genoma humano

Los ARNs mensajeros humanos se sintetizan como precursores (pre-ARNs) con secuencias intercaladas llamadas intrones. Los intrones son eliminados en el núcleo celular y los exones (ARN restante) flanqueantes son fusionados generando los ARNs mensajeros maduros y funcionales a partir de los que se generan las proteínas. La separación de los intrones se realiza por una maquinaria celular llamada engarzosoma. El engarzosoma tiene dos funciones: reconocer y seleccionar los sitios de corte y empalme en los intrones y catalizar las dos reacciones químicas secuenciales que separan los intrones y unen los exones. La eficiencia con la que funciona el engarzosoma sobre un determinado exón viene determinada por distintas características, a saber: la fuerza de los sitios de corte y empalme –que refleja el grado de conservación con las secuencias consenso (secuencias caracterizada para esta función) de estos sitios-, el tamaño de los exones y la presencia de secuencias auxiliares intensificadoras o silenciadoras del procesamiento de los pre-ARNs en intrones y exones. Por lo tanto, son múltiples los componentes implicados en el ensamblaje cooperativo de los complejos activadores o represores que determinan el uso de los sitios de corte y empalme alternativo que cambian la capacidad codificante (capacidad de dar lugar a proteínas) de especies únicas de pre-ARNs generando múltiples isoformas de ARN mensajero. Este proceso exquisito y selectivo que permite un control combinatorio se denomina procesamiento alternativo. El hecho de incluir o excluir exones o porciones de exones o intrones de forma alternativa provoca modificaciones en la estructura y en la funcionalidad de las proteínas. La importancia biológica del procesamiento alternativo trasciende la posibilidad de generar diferentes isoformas proteicas para modular las cantidades de las isoformas de conjuntos de genes implicados en programas biológicos complejos: desde el programa sexual de la mosca del vinagre a la conectividad neuronal, la señalización celular, la progresión tumoral o la muerte celular programada.

En este contexto se enmarca el trabajo que desarrolla el investigador José María Izquierdo Juárez (Ávila, 1964) -Universidad Autónoma de Madrid/Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” de Madrid_, autor de un trabajo recientemente publicado en la prestigiosa revista Journal of Biological Chemistry. El doctor Izquierdo aborda el estudio de la regulación de la exclusión/inclusión selectiva de exones de los pre-ARNs humanos a través del papel que desempeñan genes reguladores en el control de la actividad de la maquinaria de procesamiento del pre-ARN. Este investigador utiliza como sistema modelo la regulación del proceso de exclusión/inclusión alternativa de exones del pre-ARN de la proteína-receptor de muerte celular (programa por el que la célula se suicida, llamado apoptosis) conocido como Fas (CD95/APO-1). Esta proteína regula, por ejemplo, las decisiones de muerte celular en presencia de los estímulos ambientales adecuados. De tal forma, que la inclusión de un fragmento del ARN mensajero a partir del que se sintetiza una proteína (isoforma receptor pro-muerte) promueve la muerte de la célula, frente a la exclusión del fragmento que genera otra proteína (isoforma soluble anti-muerte) que inhibe el proceso de muerte celular. Sus resultados más recientes demuestran que una proteína conocida como HuR/ELAV1 (“Hu antigen R/Embryonic letal, abnormal vision, Drosophila-like family”) -que se expresa en las células de todos los mamíferos- regula la actividad biológica de la maquinaria engarzosomal, favoreciendo la generación de la isoforma de receptor Fas que inhibe el programa de muerte celular programada. Quizá lo más llamativo de este descubrimiento es que HuR no es un regulador nuevo, puesto que se trata de un biorregulador bastante conocido e importante a la hora de modular eventos reguladores que implican el control del metabolismo del ARN –estabilidad y/o traducción de los ARNs maduros– en procesos de gran relevancia fisiológica como la respuesta inmune, la respuesta al estrés metabólico, la supervivencia, la inflamación, el control del ciclo celular, la oncogénesis (origen y producción de los tumores malignos) o la senescencia (envejecimiento). Sin embargo, lo que llama poderosamente la atención es que estamos ante otro ejemplo dónde la vida nuclear de los ARNs celulares predetermina el destino de los ARNs maduros en el citoplasma, con consecuencias importantes en el control y ejecución de los programas biológicos donde esta proteína juega un papel predominante.

El conocimiento detallado de la función y regulación ejercida por los genes reguladores abre expectativas interesantes a la hora de lograr modular su actividad así como la posibilidad de corregir su malfuncionamiento. Resaltar que la proteína HuR se observa sobreexpresada en muchos tumores humanos, como los de cerebro, mama, colon, pulmón u ovario. HuR, por último, parece utilizar mecanismos moleculares múltiples para modular la expresión de poblaciones de genes -a través de sus ARNs- demostrando que el genoma humano implica redes complejas de interacciones epigenéticas (interacciones que hacen que unos genes se expresen o no dependiendo de condiciones exteriores) donde unos pocos genes reguladores tienen la capacidad multifuncional de modular la expresión de muchos otros genes, lo que significa que existe una formidable expansión de la capacidad de control ejercida por unos pocos genes reguladores, haciendo bueno el adagio minimalista: menos es más.