El estudio molecular y estructural del caso de una paciente con hemofilia A ha puesto de manifiesto la importancia de este tipo de análisis en la práctica clínica, no sólo en el caso de hemofílicos, sino también para mujeres asintomáticas que son portadoras de la enfermedad. Este tipo de estudios no sólo incrementaría nuestros conocimientos sobre el proceso de coagulación, sino que también podría disminuir la incidencia de la enfermedad gracias al asesoramiento genético adecuado en el caso de mujeres sanas, pero portadoras del gen mutado.
Un equipo multicéntrico de investigadores del Departamento de Genética del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, del Centro de Investigación Cardiovascular (CSIC-ICCC) de Barcelona, y la Unidad de Hemofilia del Hospital La Paz de Madrid, ha puesto de manifiesto la relevancia clínica del análisis molecular y estructural del factor VIII en mujeres que padecen hemofilia A, e incluso en aquellas que únicamente son portadoras de una copia defectuosa del gen correspondiente.
El trabajo parte del caso de una niña con hemofilia A sin antecedentes familiares. Esta enfermedad es causada por diversas mutaciones del gen F8, que codifica para el factor VIII de la cascada de coagulación. La ausencia del factor VIII, o su escasa actividad, provoca problemas de coagulación en los pacientes, que se manifiestan a través de hemorragias. La hemofilia A afecta a 1 de cada 5.000 varones. Sin embargo, su manifestación en mujeres es infrecuente, dado que es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, y que necesita por tanto la mutación de las dos copias del gen para llegar a afectarlas. El caso que se presenta en este trabajo es de especial interés por la ausencia de antecedentes familiares.
Según comenta el doctor Eduardo Tizzano, del Departamento de Genética del Hospital de Sant Pau responsable de los estudios de hemofilia, la primera hipótesis manejada por los investigadores fue que uno de los genes F8 de la paciente estaba mutado, mientras que una inactivación extrema del otro cromosoma X impedía la expresión correcta de la segunda copia, aparentemente no mutada, del gen F8. El análisis molecular y estructural de muestras tanto de la paciente, como de sus familiares, puso de manifiesto que el origen de la enfermedad no se debía a una alteración global en uno de sus cromosomas X sino de ambas copias del gen. Se detectó que la niña compartía una de las mutaciones con su madre y su hermana, ambas sanas. Esta mutación en concreto suponía la ausencia total del factor VIII a partir de una de las copias del gen que lo codifica.
El análisis de la otra copia del gen de origen paterno, reveló que se había producido de novo una pequeña deleción en este gen F8. La ausencia de esta mutación tanto en la copia única del gen F8 del progenitor, como en el resto de la familia paterna, explicaba la falta de antecedentes familiares. La hermana de la paciente, aún teniendo la copia del gen mutado procedente de la madre, había heredado una copia del gen no mutado del padre, y era por tanto portadora asintomática de la enfermedad.
El doctor Pablo Fuentes-Prior, investigador del Centro de Investigación Cardiovascular (CSIC-ICCC) de Barcelona, explica como a partir de estos resultados quisieron conocer las implicaciones estructurales de la deleción de novo. Curiosamente, la alteración provocaba la ausencia en el factor VIII de uno de dos residuos consecutivos del aminoácido fenilalanina. Dependiendo de la ubicación del residuo eliminado dentro de la estructura de la proteína, las consecuencias podían ser más o menos graves. El análisis de la estructura tridimensional del factor VIII, junto a información de un paciente en el cual se había comunicado previamente esta mutación, sugiere que esta queda localizada entre dos dominios de la proteína. Esta ubicación permite cierto nivel de síntesis y secreción de factor VIII funcional, aunque con una actividad disminuida debido a la más rápida disociación / inactivación del cofactor activado.
En la actualidad, el profundo y complejo diagnóstico de una paciente hemofílica permite obtener un conocimiento exacto de las causas de la enfermedad. La detección y correcto asesoramiento genético de estas mujeres portadoras podría reducir considerablemente la incidencia de esta enfermedad.
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Referencia bibliográfica:
Venceslá A, Fuentes-Prior P, Baena M, Quintana M, Baiget M, Tizzano EF, "Severe haemophilia A in a female resulting from an inherited gross deletion and a de novo codon deletion in the F8 gene". Haemophilia. 2008 Jul 28. [Epub ahead of print]
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