Los ratones desarrollan diabetes pancreática cuando carecen de ciertos genes, y, para entender cómo ocurre esto, investigadoras de la Universidad del País Vasco se han centrado en el mecanismo molecular que lo provoca.
La bióloga Olatz Zenarruzabeitia, que trabaja en el laboratorio de Genética de la UPV/EHU, estudia el mecanismo molecular que provoca la diabetes pancreática. En 2010, ella y la catedrática Ana Zubiaga publicaron un artículo en la revista Nature relacionada con esta línea de investigación.
Ahora se han descrito las claves de este proceso, y, basándose en ello, se ha conseguido que ratones faltos de los genes E2F no desarrollen la diabetes pancreática. Precisamente, el 8 - 9 % de la diabetes que padecen los humanos es de este tipo, y, por lo tanto, este mecanismo podría servir como modelo, a largo plazo, en el diseño de terapias.
Los genes E2F1 y E2F2 (pertenecientes al grupo E2F) son claves en la homeostasis tisular; o dicho de otra manera, en el correcto mantenimiento de los órganos. Regulan la proliferación celular, algo imprescindible para evitar alteraciones en la homeostasis. En concreto, en el caso de la homeostasis pancreática, ya se conocen los daños que la falta de actividad o presencia de estos dos factores provocan.
“Hace algunos años, privamos de E2F1 y E2F2 a los ratones y vimos que esto desencadenaba una atrofia pancreática, el desarrollo de la diabetes y una muerte prematura. Con este trabajo, hemos ahondado en el mecanismo molecular que explica el porqué de esto”, dice la investigadora.
Falta E2F, sobra p53
Cuando faltan el E2F1 y el E2F2, el ADN se replica en exceso. Zenarruzabeitia ha descrito el mecanismo en profundidad, de manera que se observa que dicho hiperreplicado daña el ADN, activando la vía del gen p53; es decir, haciendo que se exprese más. He ahí la cuestión, ya que este gen provoca la muerte celular programada (apoptosis), y la aparición de alteraciones aquí resulta muy perjudicial.
En este caso, “el p53 está más activo, lo que acarrea la sobreexpresión de las proteínas que participan en la apoptosis. Es entonces cuando ocurre la atrofia pancreática, y la diabetes”. Por lo tanto, la falta de E2F1 y E2F2 combinada con el gen p53 tiene mucho que ver en el desarrollo de la diabetes pancreática, según han comprobado con ratones.
En esta investigación se ha buscado un modo de evitar la aparición de la diabetes pancreática quitando también el p53 a aquellos ratones que ya carecían de E2F1 y E2F2: “Hemos cruzado ratones que no tienen E2F1 ni E2F2 con otros que carecen de p53, de manera que hemos obtenido ratones que no tienen ninguno de los tres. Hemos observado que, como no tienen p53, no pueden activar su vía, con lo que no ocurre atrofia pancreática ni desarrollan la diabetes”.
A pesar de haber descrito el mecanismo molecular únicamente para el caso del páncreas, los resultados obtenidos afectan también a otros órganos. La apoptosis no se limita al páncreas en los ratones a los que les falta el E2F1 y el E2F2: “Por ejemplo, también sufren daños en la glándula salival y en los testículos, y también estos órganos se recuperan cuando se inactiva el p53. Hemos visto que la atrofia se rescata, ya que el peso y la histología del órgano se recuperan”.
La descripción llevada a cabo en cuanto a este mecanismo en ratones también puede ser útil para investigar lo propio en cuanto a humanos. Además, cada vez más casos de diabetes humana (8%-9 %) se relacionan con la pérdida de masa pancreática, es decir, con la diabetes de tipo 3c: “No se conoce el mecanismo; es posible que lo que hemos descrito en ratones ocurra también en humanos. Puede ser un buen modelo para seguir investigando este tipo de diabetes, cada vez más frecuente entre las personas”.
El modelo puede servir para encaminar investigaciones que podrían ayudar a entender mejor tanto la propia diabetes 3c como las patologías relacionadas con la degeneración pancreática, de manera que, a largo plazo, podría darse la posibilidad de diseñar terapias basadas en la biología de los factores E2F.
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