Buscar nuevas formas de eficacia del nintedanib, un fármaco antiangiogénico y antifibrótico para el tratamiento del cáncer de pulmón. Este es el objetivo de un nuevo estudio que identifica los mecanismos moleculares que hacen que este medicamento no sea eficaz contra el carcinoma escamoso, así como determinar la implicación del tabaco en esta falta de efectividad.
La Universidad de Barcelona (UB) y el Hospital Clínico de Barcelona colaboran con Boehringer Ingelheim con el fin de buscar nuevas formas de eficacia del nintedanib, un fármaco antiangiogénico y antifibrótico para el tratamiento del cáncer de pulmón. Esta colaboración público-privada ha permitido identificar los mecanismos moleculares que hacen que este fármaco no sea eficaz contra el carcinoma escamoso –un subtipo de carcinoma de pulmón de células no pequeñas–, así como determinar la implicación del tabaco en esta falta de efectividad.
Los resultados, publicados en la revista Cancer Research, podrían contribuir a diseñar nuevas estrategias terapéuticas para ampliar el beneficio clínico del fármaco a un mayor espectro de pacientes con cáncer de pulmón, que es la causa principal de muerte por cáncer en el mundo. El 17 de noviembre se celebra el Día Internacional del Cáncer de Pulmón.
El estudio está liderado por Jordi Alcaraz, profesor agregado de la UB, y en él ha colaborado el equipo de Noemí Reguart, jefa de la Unidad de Tumores Torácicos del Hospital Clínico de Barcelona e investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS).
Nintedanib es un fármaco que ya ha mostrado una gran eficacia en pacientes con adenocarcinoma avanzado de pulmón. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de receptores involucrados en la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) y en la fibrosis, los cuales estimulan el desarrollo del tumor.
Estudios anteriores en el marco de esta colaboración habían demostrado que el fármaco es eficaz para tratar el adenocarcinoma pulmonar avanzado (en pacientes sin mutaciones genéticas conocidas y con buen estado general de salud), pero no el carcinoma escamoso.
Para averiguar las causas de estas diferencias entre los dos principales subtipos de cáncer de pulmón de células no pequeñas, el nuevo trabajo ha analizado la fibrosis (cicatrización crónica de los tejidos) y la respuesta al tratamiento antifibrótico con nintedanib en muestras celulares de pacientes facilitadas por el Hospital Clínico, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) y la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR).
El estudio ha utilizado unos modelos preclínicos de cultivo celular únicos en España, que permiten la interacción entre los dos tipos celulares más abundantes en el cáncer: las células cancerosas y los fibroblastos, un tipo de células no cancerosas que rodean a las primeras y que son un elemento clave en el desarrollo de los tumores.
“Los resultados describen por primera vez que la fibrosis es más elevada en el adenocarcinoma que en el carcinoma escamoso, y ello provoca que los pacientes de adenocarcinoma respondan mejor al tratamiento con nintedanib”, explica Jordi Alcaraz, que también es investigador del CIBERES. “Además, hemos identificado el mecanismo subyacente: el factor profibrótico SMAD3 de los fibroblastos (las principales células causantes de la fibrosis) está más reprimido en el carcinoma escamoso que en el adenocarcinoma, y eso hace que los pacientes con carcinoma escamoso tengan menos fibrosis y sean resistentes al nintedanib”.
El estudio también ha identificado la implicación del tabaco en la falta de eficacia del fármaco contra el carcinoma escamoso. “Es la primera vez que se describe cómo las partículas del humo del tabaco modifican epigenéticamente el gen SMAD3, por lo que acaban reduciendo su actividad y aumentan la resistencia al fármaco”, explica el investigador.
Los resultados del estudio también podrían tener implicaciones en el diseño de estrategias terapéuticas para tratar el adenocarcinoma con distintas combinaciones de medicamentos.
“Como la fibrosis suele ser un efecto secundario habitual provocado por la toxicidad de la radioterapia, nuestros resultados sugieren que los pacientes con adenocarcinoma (especialmente los no fumadores) que reciben radioterapia podrían beneficiarse de fármacos antifibróticos como el nintedanib combinados con radioterapia”, señala Alcaraz.
“Del mismo modo, como la fibrosis también está asociada a la inmunosupresión y el crecimiento tumoral, nuestros resultados sugieren que los pacientes con adenocarcinoma pueden beneficiarse de la combinación de fármacos antifibróticos como el nintedanib con inmunoterapia”, añade.
Este convenio público-privado responde al compromiso de las entidades implicadas con la investigación de calidad en un tema de especial incidencia en la salud, como es el cáncer de pulmón y, en particular, el carcinoma escamoso, que afecta a cerca del 30 % de pacientes con este tipo de tumor. “Es un buen ejemplo de los avances que se pueden lograr mediante la colaboración entre la universidad, la investigación hospitalaria y la empresa farmacéutica”, destaca Jordi Alcaraz.
El cáncer de pulmón es una enfermedad con altos niveles de mortalidad, y sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en el mundo. Con 1,6 millones de casos nuevos cada año, suma cerca de 1,38 millones de muertes anuales.
Según la Agencia Española contra el Cáncer, en el año 2017 se diagnosticaron en España 26.850 casos nuevos, cerca del 10 % del total de diagnósticos de cáncer. En el mismo periodo, murieron a causa de esta enfermedad 22.121 personas. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer prevé que el número de muertes por cáncer de pulmón siga aumentando en todo el mundo y supere los 3,6 millones en 2040.
Desde la vertiente clínica, el cáncer de pulmón se divide en carcinoma de células no pequeñas –que incluye los dos subtipos más frecuentes de cáncer de pulmón: el adenocarcinoma y el carcinoma escamoso– y otros tipos menos frecuentes, como el carcinoma de células pequeñas. La mayoría de pacientes con cáncer de pulmón son diagnosticados en etapas avanzadas de la enfermedad, por lo que la identificación de nuevas opciones terapéuticas basadas en fármacos moleculares dirigidos es de crucial relevancia en el campo de la investigación clínica traslacional.
Referencia bibliográfica:
R. Ikemori et al. Epigenetic SMAD3 repression in tumor-associated fibroblasts impairs fibrosis and response to the antifibrotic drug nintedanib in lung squamous cell carcinoma. Journal of Cancer Research 2019. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0637 https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/11/06/0008-5472.CAN-19-0637.abstract
El proyecto ha sido posible gracias a la generosa financiación de la Fundación Cellex, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (con cofinanciación de los fondos FEDER de la Unión Europea), y la Asociación Española contra el Cáncer (AECC).
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