“Los primeros ratones ‘humanizados’ para ensayos con coronavirus nacerán este verano”

Sagrario Ortega (Toledo, 1959) lleva al frente de la Unidad de Edición Genómica en Ratón en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) desde 2002. Su departamento ha sido pionero mundial en el desarrollo de ratones modificados genéticamente para visualizar la formación de metástasis y ha contribuido al descubrimiento de nuevas estrategias terapéuticas para distintos tipos de cáncer.

Ahora, ella y su equipo están centrados en el desarrollo de ratones ‘humanizados’ que se puedan usar en ensayos preclínicos de tratamientos y vacunas contra el coronavirus y en el estudio de la enfermedad y sus consecuencias. Para su puesta en marcha, han recibido financiación del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).

¿Puedes explicar qué es un ratón ‘humanizado’ para que la gente lo entienda?

Utilizamos este término para describir ratones que contienen algún componente biológico funcional de origen humano, por ejemplo, unas pocas células, un fragmento de ADN, tejidos, tumores o incluso un sistema inmunitario procedente o idéntico al humano.

¿En qué consiste y en qué fase está el proyecto de generar ratones modificados para estudios preclínicos de la COVID-19?

Con este proyecto, generaremos los primeros modelos de ratón que reproduzcan fielmente la infección humana, donde testar nuevos fármacos y estudiar procesos moleculares que nos puedan dar claves para avanzar contra la COVID-19. Se ha iniciado oficialmente este mes de mayo, aunque ya veníamos trabajando en el diseño de los ratones humanizados para la enfermedad desde marzo.

La producción de ratones modificados genéticamente es un proceso largo que comienza con el montaje de las construcciones genéticas que necesitamos introducir en su genoma. Y esta es la fase en la que estamos ahora. Si todo va bien, los primeros ratones humanizados susceptibles de ser infectados por el virus SARS-CoV-2 nacerán antes de que finalice el verano.

¿Cómo es el proceso de modificación de estos ratones?

Lo que estamos haciendo es introducir en ratones el gen humano que produce la proteína ACE-2 [Enzima que Convierte la Angiotensina-2], que actúa como puerta de entrada para el virus SARS-CoV-2.

Aunque los ratones también tienen su propia versión de la ACE-2, esta es lo suficientemente diferente de la proteína humana para que el virus no la reconozca. Así que un ratón no humanizado no puede ser infectado por el SARS-CoV-2. Por lo tanto, si queremos modelar la COVID-19 en ratones, necesitamos que sus células expresen la versión humana de la proteína ACE-2. Para esta modificación, estamos utilizando herramientas de edición CRISPR Cas 9, que nos permiten hacer una edición precisa y dirigida.

Sagrario Ortega, en el centro, y su equipo de la Unidad de Edición Genómica en Ratón. /Amparo Garrido / CNIO

¿Qué aportarán estos modelos animales?

El ratón es el modelo animal más ampliamente utilizado en investigación biomédica porque es versátil, económico y muy semejante a los humanos genéticamente. Estos ratones humanizados se utilizarán para estudiar la COVID-19 y para probar la eficacia de vacunas y de fármacos contra el virus a nivel preclínico.

Una vez creados, estarán disponibles para toda la comunidad científica, aunque inicialmente colaboraremos con el grupo de Luis Enjuanes en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, en Madrid, donde infectaremos a los ratones con el virus SARS-CoV-2.

Vuestro proyecto ha recibido financiación del ISCIII

Sí, el ISCIII nos ha otorgado el 100 % de lo que solicitamos para la realización del proyecto, que es de 80.000 euros. Esta financiación es por un año para crear estos ratones humanizados y hacer su primera validación. Posteriormente, serán necesarias otras fuentes de financiación para seguir trabajando con estos modelos.

¿De qué manera ha contribuido la unidad que diriges en los estudios de cáncer de tu institución?

Nuestra Unidad lleva más de 20 años dedicada a la generación de ratones modificados genéticamente como modelos para el estudio del cáncer, en colaboración con distintos grupos del CNIO. Gracias a estos modelos ha sido posible, entre otros, el descubrimiento de nuevas estrategias terapéuticas para el cáncer de páncreas, uno de los más letales y para los que no existe ningún tratamiento en la actualidad; y para el de pulmón, que sigue siendo una de las primeras causas de muerte en el mundo.

Hemos sido pioneros en el desarrollo de ratones modificados genéticamente para visualizar la formación de metástasis primero en los ganglios centinelas cercanos al tumor y después en otros órganos, como hígado o pulmón, mediante técnicas de imagen no invasivas que han sido claves para identificar algunos de los mecanismos implicados en este proceso.

Sería imposible llevar a cabo estas investigaciones sobre el cáncer si no dispusiéramos de buenos modelos animales con los que avanzar en el conocimiento de los tumores y evaluar nuevas estrategias terapéuticas antes de pasar a la fase clínica.

¿Cómo crees que va a cambiar la ciencia tras esta pandemia? La sensación es de mucha incertidumbre con multitud de anuncios de tratamientos sin eficacia probada o de vacunas con plazos irreales.

Estamos viviendo una situación de emergencia en la que cada día cuenta para encontrar una vacuna o dar con un tratamiento efectivo que salve vidas humanas. Es lógico que en esta situación se aceleren algunos protocolos o se salten algunas fases que, en circunstancias normales, sí se aplicarían al desarrollo de nuevos fármacos o vacunas, siempre salvaguardando los protocolos de seguridad.

Pero creo que si algo nos ha enseñado esta pandemia es la importancia de dar apoyo y soporte constante a la investigación básica para estar preparados y poder reaccionar rápidamente cuando se presenta una situación similar. Si la comunidad científica ha podido avanzar tan rápidamente, abordando desde distintas disciplinas el estudio de esta pandemia, es gracias a la aplicación de los conocimientos y tecnologías previamente desarrolladas durante años de investigación básica sólida.