El 100 000 Genomes Project puesto en marcha por el Gobierno británico logra identificar asociaciones hasta ahora desconocidas entre genes y varios tipos de enfermedades. Algunas comunes (diabetes, epilepsia, esquizofrenia), otras raras y algunas ultra raras, a menudo sin base suficiente para ser estudiadas.
A pesar de los avances en la secuenciación genómica de las últimas décadas, a día de hoy hasta el 80 % de los pacientes con enfermedades raras siguen sin tener un diagnóstico. A menudo, esto se debe a la falta de información existente sobre los vínculos que relacionan a una enfermedad con las anomalías genéticas que la provocan.
Para abordar esta brecha, investigadores de las universidades londinenses Queen Mary y University College han desarrollado un marco analítico, basado en big data, para identificar asociaciones de genes con variantes raras en trastornos genéticos hereditarios. El artículo, publicado esta semana en Nature, demuestra el potencial transformador de estos análisis genómicos a gran escala para abrir nuevas posibilidades diagnósticas para los pacientes con enfermedades raras.
Como parte del proyecto 100 000 Genomes, una iniciativa auspiciada por el gobierno británico, el grupo de científicos liderados por Letizia Vestito y Valentina Cipriani, analizaron las variantes que codifican proteínas empleando los genomas completos de 34 851 casos y sus familias. Así lograron descubrir 141 nuevas asociaciones entre enfermedades y genes. Varias de estas fueron respaldadas por la evidencia experimental existente, que ya han revisado los vínculos entre genes específicos y patologías como la diabetes monogénica, la esquizofrenia y la epilepsia.
Menos de la mitad de las 10 000 enfermedades hereditarias conocidas tienen una base genética establecida, y en muchos casos probablemente estén vinculadas a genes aún no descubiertos. Iniciativas a gran escala como este Proyecto 100 000 Genomas están logrando transformar este campo de estudio al permitir análisis más potentes para revelar estos vínculos que hasta ahora resultaban esquivos a la ciencia. A partir de estos avances, se espera lograr nuevos diagnósticos o tratamientos para muchas enfermedades raras.
“En la actualidad, no se conoce la cura para el 95 % de las enfermedades raras”, señala Ana María Domínguez Mayoral, coordinadora del Grupo de Estudio de Neurogenética y Enfermedades Raras de la Sociedad Española de Neurología. Además de que la gran mayoría no llegan a obtener una respuesta a lo que les sucede, para quienes la tienen también supone una agonía. “El tiempo de espera para obtener un diagnóstico puede superar los 4 años y, en el 20 % de los casos, puede tardar más de 10”, añade la doctora.
La herramienta empleada en este trabajo ha sido bautizada como geneBurdenRD, y permite realizar un modelado estadístico y el filtrado de variantes raras para enfermedades hereditarias (mendelianas) mucho más refinado, permitiendo la identificación de nuevas asociaciones entre enfermedades y genes.
En concreto, geneBurdenRD se aplicó a 72 690 genomas en la cohorte de enfermedades raras del proyecto y logró identificar asociaciones significativas entre genes y variantes en 165 casos conocidos y 141 totalmente nuevos. Para estas últimas asociaciones, un filtrado adicional señaló un grado de certidumbre alto en, al menos, 69 de ellas.
En su artículo de Nature, las genetistas Cipriani y Vestito aportan varios hallazgos clave sobre las relación entre cinco genes—UNC13A, RBFOX3, ARPC3, GPR17 y POMK— y diversas enfermedades. Había variantes raras de pérdida de función en UNC13A vinculadas a la diabetes, variantes en RBFOX3 que se asociaron con epilepsia generalizada familiar, variantes en ARPC3 que se correlacionaron con la neuropatía periférica o con el síndrome de Charcot-Marie-Tooth, una enfermedad rara que suele producir la deformación del pie o atrofia en las piernas. Por último, las variantes en POMK se asociaron con trastornos del desarrollo ocular.
Sin embargo, el estudio también destaca algunas limitaciones técnicas que en el futuro podrían solventarse para realizar futuras exploraciones. Por ejemplo, sería necesario amplificar el análisis más allá de las variantes en un solo nucleótido para investigar también cambios genéticos que se produzcan a un nivel más profundo.
El paper subraya también el desafío de estudiar las enfermedades ultra raras: aquí, 29 de las 226 enfermedades mencionadas tenían menos de cinco casos conocidos, y 36 de ellas no alcanzaron el tamaño de muestra necesario para realizar pruebas estadísticas robustas.
En resumen, son necesarios esfuerzos de secuenciación aún más grandes para aumentar el poder estadístico de los resultados. Para ello, las investigadoras abogan por emprender esfuerzos colaborativos a través de proyectos globales de enfermedades raras.
Referencia:
Cipriani, V., Vestito, L., Magavern, E.F. et al. Rare disease gene association discovery in the 100,000 Genomes Project. Nature (2025).
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