Los genes de una medusa fluorescente interpretan el efecto de las mutaciones

Fruto de la combinación de las cuatro letras que forman el ADN, los genes son las ‘recetas’ que las células utilizan para crear moléculas como las proteínas, que son los cimientos de la vida. Los cambios en un gen pueden afectar a las características de un organismo. Por ejemplo, las variaciones vinculadas a los genes de la pigmentación afectan al color del pelo o de los ojos en los humanos, mientras cambios en otros genes pueden causar enfermedades como la fibrosis quística o el cáncer. A mayor escala, los cambios genéticos son el motor de la evolución, dando lugar a las diferencias ya sean grandes o pequeñas entre especies a lo largo del tiempo.

Hasta ahora, los investigadores tendían a estudiar los cambios que se dan en una única letra del código genético (mutaciones), observando el efecto de dicha alteración en la proteína resultante. Pero, en la vida real, los organismos acumulan muchos cambios y variaciones del ADN a lo largo de sus genes, que pueden asimismo interactuar al mismo tiempo y afectar de forma conjunta en el resultado.

Ahora, el profesor de investigación ICREA y jefe del grupo de Genómica Evolutiva en el Centro de Regulación Genómica (CRG), Fyodor Kondrashov y su equipo han analizado miles de versiones de un gen de una medusa norteamericana Aequorea victoria. Los científicos se fijaron en un gen en particular que codifica la proteína verde fluorescente, muy utilizada por la comunidad científica como herramienta para marcar con fluorescencia estructuras en la célula y así observarlas a través del microscopio.

Kondrashov y colaboradores analizaron el efecto de una, dos o múltiples mutaciones en los niveles de fluorescencia de las proteínas resultantes. En lugar de examinar miles de medusas, los científicos generaron mutaciones en una versión del gen de la proteína verde fluorescente y se transfirieron a una bacteria en el laboratorio, que produce una proteína fluorescente alterada cuando crece. Algunos cambios no afectan al nivel de fluorescencia de la proteína, en cambio otros lo atenúan e incluso se deshacen del cualquier brillo.

Mutaciones que provocan más brillo

Gracias a los avances en secuenciación genómica, el estudio, publicado en Nature, ha permitido descubrir con exactitud qué cambios aparecen en cada una de las versiones alteradas del gen que codifica para la proteína verde fluorescente y relacionar esta información con los cambios en el brillo de la fluorescencia en la proteína resultante. Sorprendentemente, encontraron que algunas combinaciones de mutaciones consiguen un efecto más pronunciado en la fluorescencia que lo que habrían predicho al analizar cada cambio por separado.

Fyodor Kondrashov, jefe de grupo junior del CRG y autor principal del trabajo. / CRG

Con el diseño de un modelo por ordenador, los científicos fueron capaces de construir lo que evolutivamente se llama ‘paisaje adaptativo’ y mapear cómo las diferentes mutaciones y combinaciones en los cambios del gen de la proteína verde fluorescente interactúan para afectar al brillo de la proteína final. Los cambios genéticos que aparecen en los ‘picos’ producirían brillo fluorescente mientras que los que aparecen en los bordes no.

“El paisaje adaptativo es un concepto abstracto que simplifica e ilustra nuestra idea sobre cómo las características de un organismo vienen de su composición genética subyacente”, explica Kondrashov. “Esta es la primera vez que alguien genera datos reales que representen gráficamente este concepto, observando las combinaciones de los cambios genéticos y no solo teniendo en cuenta las mutaciones por separado y de forma individual”, añade.

“Nos sorprendimos mucho cuando finalmente tuvimos la oportunidad de observar cómo suceden las interacciones entre mutaciones. Tampoco esperábamos observar que la mayoría de mutaciones que a título individual son ligeramente dañinas, al combinarse pudieran llegaran a destruir la fluorescencia por completo”, afirma el investigador postdoctoral y primer autor del trabajo Karen Sarkisyan.

Kondrashov considera que es un primer paso hacia la comprensión de cómo los cambios en el ADN (el genotipo) de un organismo se combinan para afectar a sus rasgos, características e incluso enfermedades (el fenotipo).

Y concluye: “Nuestra investigación de alguna manera nos permite avanzar hasta ser capaces de predecir los efectos de diferentes combinaciones de mutaciones. Si podemos comprender y dibujar paisajes adaptativos para genes, células y, algún día incluso organismos completos podríamos saber mucho más sobre biología, qué combinación de mutaciones causan el cáncer u otras enfermedades, o los cambios evolutivos que dan lugar a una característica como la trompa en los elefantes”.