Investigadores de la Universidad Politénica de Cataluña, el CSIC y la Universidad de Glasgow han analizado en el sincrotrón ALBA la estructura cristalina de moléculas de ADN cuando se asocian al fármaco CD27. Los experimentos revelan las posibilidades que ofrece este medicamento para tratar la malaria.
Un grupo internacional de investigadores, liderado por Lourdes Campos del departamento de Ingeniería Química de la UUniversidad Politécnica de Cataluña·BarcelonaTech (UPC), ha demostrado que el fármaco CD27 puede ser una opción en el tratamiento contra la malaria, a partir del estudio de la imagen en 3D de la estructura cristalina de un complejo de ADN y este medicamento. La investigación se basa en experimentos de difracción de rayos X en el sincrotrón ALBA.
El fármaco CD27 es un compuesto sintetizado por investigadores del Instituto de Química Médica (IQM-CSIC), en Madrid, liderados por Christophe Dardonville. “Está químicamente relacionado con las diamidinas –moléculas de dos amidinas– y se ha utilizado previamente con éxito contra otros parásitos similares del género Trypanosoma, que produce en África “la enfermedad del sueño” y el mal de Chagas en América del Sur", afirma la investigadora Lourdes Campos.
Los resultados demuestran cómo el medicamento cubre por completo la hendidura menor de una zona del ADN, evitando así el desarrollo normal del parásito y provocando su muerte. Según los autores, esta investigación permite una mejor comprensión de esta familia de compuestos y puede contribuir significativamente en el desarrollo de nuevos fármacos, más efectivos contra la malaria.
Las muestras del fármaco, una vez validadas por Harry P. de Koning, investigador de la Universidad de Glasgow (Reino Unido), se enviaron al grupo de investigación en Cristalografía, Estructura y Función de Moléculas Biológicas, MACROM de la UPC, que ha obtenido la estructura cristalina de ADN. La obtención de un cristal de ADN es un proceso multiparamétrico es decir, necesita de diferentes variables.
El cristal debe presentar un alto orden de las moléculas en la red cristalina, que a su vez permita resolver la estructura tridimensional del complejo. “Llegar a obtener un buen cristal es un trabajo largo y costoso y es necesario la colaboración de grupos de diferentes disciplinas. Con la ayuda de los nuevos sincrotrones como el ALBA la ciencia avanza a pasos de gigante, si comparamos con hace 20 años”, puntualiza Lourdes Campos.
En la siguiente fase, los investigadores han analizado los cristales del complejo del fármaco con el ADN, usando rayos X en la línea de difracción de macromoléculas XALOC del Sincrotrón ALBA. Los rayos X, al pasar a través del cristal y difractarse, proyectan imágenes con señales de puntos que, tras una serie de análisis matemáticos, permiten determinar la estructura tridimensional de la molécula.
Una vez obtenida la imagen en 3D en el laboratorio del grupo MACROM, los investigadores han identificado los detalles de la estructura del CD27. Ello permite al fármaco reconocer regiones del ADN cubriendo el surco estrecho o hendidura menor del ADN, de forma que evita el desarrollo normal del parásito. A su vez, estos estudios facilitan un diseño racionalizado de nuevos fármacos, teniendo en cuenta las interacciones moleculares que el CD27 genera.
En la base de datos de proteínas 3D
Los resultados de la investigación han sido validados y depositados en la Protein Data Bank, la base de datos de las estructuras tridimensionales de las proteínas y ácidos nucleicos, y publicados en la revista científica Acta Crystallografica D.
El fármaco CD27 está libre de patente, a fin de contribuir en un futuro en la comercialización libre del fármaco que actúa contra parásitos como el causante de la malaria. Así, puede ser producido por cualquier empresa farmacéutica interesada en comercializarlo.
La malaria es una enfermedad infecciosa provocada por un parásito, del género Plasmodium, que se transmite a través de la picadura de un mosquito. Afecta fundamentalmente a países africanos, aunque también a zonas de Latinoamérica y Asia (con una población en riesgo de 3.400 millones, según datos de la Organización Mundial de la Salud). Se estima que causa más de un millón de muertes al año y la resistencia del parásito a los fármacos que se han desarrollado hasta ahora supone un freno en el tratamiento de esta enfermedad.
Referencia bibliográfica:
Francisco J. Acosta-Reyes, Christophe Dardonville, Harry P. de Koning, Manal Natto, Juan A. Subirana and J. Lourdes Campos. "In and out of the minor groove: interaction of an AT-rich DNA with the drug CD27". Acta Crystallographica Section D Biological Crystallography 70 1614-1621, 2014.
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