Investigan cómo mejorar la efectividad de 30 fármacos

La línea de investigación, que utiliza modelos de transporte en cultivos celulares y ratones transgénicos, parte del estudio de la interacción fármaco-transportador, con el objetivo de interpretar procesos asociados a la biodisponibilidad de tres tipos de fármacos diferentes: antibióticos y antiparasitarios en animales, y antitumorales en humanos. La biodisponibilidad es la fracción de la dosis del mismo administrada que alcanza su diana terapéutica o, lo que es lo mismo, que llega hasta el tejido clave. Los cultivos celulares polarizados que utilizan en sus investigaciones sobreexpresan transportadores del tipo ABC de ratón, vaca y ser humano. En ellos, se analiza la interacción de los fármacos, para seleccionar aquellos que puedan presentar mejores niveles en plasma.

El objetivo es establecer si se comportan como sustratos o inhibidores de estas proteínas. “Que un fármaco sea sustrato de las proteínas va a condicionar su biodisponibilidad”, explican Ana Álvarez de Felipe y Gracia Merino, responsables de la investigación. Los fármacos, al actuar con los transportadores, se pueden convertir en sustratos de esas proteínas o actuar como inhibidores. Estos transportadores están ampliamente distribuidos y se expresan sobre todo en intestino, riñón, hígado y tejido mamario en el caso de BCRP/ABCG2, y son fundamentales para la efectividad del fármaco.

Sustrato y multirresistencia

En algunos tratamientos antitumorales, el que un fármaco sea sustrato puede ser perjudicial. Es el fenómeno de la multirresistencia a fármacos, una de las principales causas de fracaso en la quimioterapia. Por otra parte, que algunos fármacos sean sustratos de estas proteínas, puede tener otros efectos secundarios, como en el caso de antiparasitarios de animales que pasan a la secreción mamaria y pueden llegar al ser humano si consume leche animal.

Ante estas circunstancias, la investigación médica también se centra en la modulación de los transportadores de tipo ABC. Una clase de compuestos de origen natural, en los que existe un consenso generalizado sobre sus propiedades beneficiosas para el ser humano, pueden haber dado la clave. La parte más reciente de la investigación se ha centrado en el uso de isoflavonas, un tipo de flavonoides, que se caracterizan por ser buenos inhibidores de los transportadores. En concreto, el estudio de las isoflavonas genisteína, daidceína y el equol, metabolito de la daidceína, actuando como inhibidores, forma parte del trabajo in vitro que realiza el equipo. Los flavonoides forman parte de la dieta humana a través de frutas y verduras.

El grupo no sólo ha medido las acciones moduladoras de las isoflavonas, sino también de otros fármacos que se puedan administrar simultáneamente en determinadas terapias. En estos casos, puede ocurrir que un fármaco que actúa como sustrato se convierta en inhibidor y la intervención conjunta de ambos compuestos con el transportador modifique su comportamiento. “La investigación tiene abiertas posibilidades terapéuticas inmensas”, reconocen Álvarez de Felipe y Merino, que tienen publicaciones internacionales y el apoyo de los institutos de la Universidad de León de Sanidad Animal y de Biomedicina y la subvención del antiguo Ministerio de Educación y Ciencia.

Los diferentes subtipos del transportador ABC, como la glicoproteína P o las denominadas MRP y BCRP son claves para eliminar citotoxinas, material nocivo para la célula que permanece en el citoplasma, como ilustra el gráfico. Usando Adenosin Trifosfato (ATP) como fuente de energía, el transportador actúa sobre la citotoxina expulsándola de la célula con el fin de inhibir la acción de estas toxinas sobre las células. Este proceso es clave para entender cómo actúa ante la presencia de un fármaco, ya que puede hacerlo como sustrato del transportador y ser secretado o, cuando se administran dos fármacos, inhibir su acción, evitando la secreción de uno de ellos. Ambos procesos afectan a la biodisponibilidad.