Hasta un 10% de las asociaciones entre mutaciones, genes y enfermedades podrían estar mal asignadas

La investigación internacional en la que participan científicos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), de la Universidad Pablo de Olavide de Sevilla (UPO) y del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III desvela ahora que muchas de estas identificaciones son erróneas y, por tanto, deben ser revisadas.

En el trabajo que se publica en el último número de los Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), los científicos examinan tres regiones genómicas con mutaciones asociadas a la diabetes de tipo II y la obesidad. Su conclusión es que al menos en dos de los casos las mutaciones afectan en realidad a genes distintos de los que se pensaba.

Hasta ahora se asumía que las mutaciones que afectaban a regiones no codificantes del ADN (las que no codifican ninguna proteína) afectaban a la función del gen más cercano a ellas. Sin embargo, gracias a técnicas de genómica funcional y transgénesis, los investigadores han demostrado por primera vez que esto no siempre es así. “Entre un 5 y un 10% de las asociaciones entre mutaciones, genes y enfermedades podrían estar mal asignadas”, estima José Luis Gómez Skarmeta, investigador en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (centro mixto de la Universidad Pablo de Olavide, del CSIC y la Junta de Andalucía).

Gómez-Skarmeta explica el punto de partida de esta investigación: “En muchos estudios las variaciones del ADN asociadas a la enfermedad se producen en regiones no codificantes, por lo que se asume que deben afectar a regiones reguladoras del ADN, aquellas que sin dar lugar directamente a una proteína controlan cuándo, cómo y dónde se transcribe un determinado gen”.

En este caso, los investigadores se han centrado en tres regiones genómicas no codificantes con mutaciones asociadas a diabetes tipo II y obesidad: dos regiones que, por cercanía a regiones reguladoras, se asociaban a los genes CDKAL1 y FTO y otra más asociada a HHEX e IDE.

Mediante estudios de genómica comparativa entre vertebrados y el uso de técnicas bioinformáticas los científicos demostraron que, en realidad, los genes candidatos a estar controlados por estas regiones son HHEX, IRX3 y SOX4, en lugar de CDKAL1, FTO e IDE, respectivamente.

“Este tipo de estudios refleja lo poco que conocemos los mecanismos de funcionamiento global del genoma, y su gran importancia a la hora de interpretar los resultados de las asociaciones genómicas a gran escala con el riesgo de padecer enfermedades prevalentes, como por ejemplo las dolencias cardiovasculares”, añade Miguel Manzanares, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III.

“En conjunto, demostramos que mediante este tipo de ensayos pueden descartarse genes previamente asociados a ciertas enfermedades e identificar los verdaderos genes asociados con ellas”, concluye Gómez-Skarmeta.

El ADN olvidado

El ADN puede dividirse en codificante o no codificante. El primero, el que contiene los genes que dan lugar a las proteínas (conocidas como ‘los ladrillos de la vida’), es tan sólo una pequeña parte del genoma humano (5%). El resto, compuesto de secuencias repetidas o no codificantes, se desechó inicialmente por los investigadores y pronto fue conocido como ‘ADN basura’.

Pero en los últimos años la comunidad científica está comenzando a admitir que el ADN no codificante contiene claves que permiten explicar por qué los genes se activan en determinados momentos del desarrollo o por qué lo hacen en unas células y no en otras.

Éste parece ser el papel de las llamadas regiones reguladoras, “que si bien no contienen la información para una determinada función, sí son capaces de determinar en qué tipo de célula debe realizarse”, explica Gómez-Skarmeta.

La función del resto de ADN no codificante es aún desconocida, pero estudios como éste apuntan a un papel relacionado con el proceso de transcripción de los genes.

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Referencia bibliográfica:

Anja Ragvin, Enrico Moro, David Fredman, Pavla Navratilova, Øyvind Drivenes, Pär G Engström, M Eva Alonso, Elisa de la Calle Mustienes, José Luis Gómez Skarmeta, Maria J Tavares, Fernando Casares, Miguel Manzanares, Veronica van Heyningen, Anders Molven, Pål R Njølstad, Francesco Argenton, Boris Lenhard, Thomas S Becker. “Long-range Gene Regulation links Genomic Type 2 Diabetes and Obesity risk regions to HHEX, SOX4 and IRX3”. PNAS, 21 de diciembre de 2009.