¿Es posible clasificar de forma objetiva las estructuras de las proteínas?

Hoy en día se conoce la secuencia de cientos de miles de proteínas, incluidas las que están codificadas en varios genomas completamente secuenciados, y la estructura de miles de ellas. Esta información es extremadamente valiosa, porque tener un conocimiento detallado de la estructura de las proteínas facilita diseñar fármacos contra su funcionamiento erróneo, pero para poder extraer todo su potencial es necesario entender cuál es la función que estas proteínas desempeñan en los procesos celulares, y reconstruir sus relaciones funcionales y evolutivas. Como la estructura de las proteínas evoluciona más lentamente que la secuencia y está más relacionada con la función biológica, las relaciones entre proteínas se suelen representar mediante una clasificación de estructuras. Los científicos han observado que, debido a su proceso de evolución, las estructuras posibles de las proteínas no son tantas, al menos si se las mira a grandes rasgos. Así que clasificar las proteínas en grupos de estructuras parecidas puede facilitar la tarea de entender su función por un lado, y de crear nuevos modelos estructurales por el otro, como demuestra el éxito de dos bases de datos de estructuras muy usadas por la comunidad científica, SCOP y CATH. Pero es necesario preguntarse si es posible definir una clasificación estructural de proteínas de forma objetiva, consistente y basada en principios evolutivos. Esto es el problema que han afrontado los autores del presente trabajo.

Para que una clasificación objetiva y consistente sea posible, es necesario basarse en una medida de similitud estructural que posea la propiedad de que, si dos proteínas A y B son parecidas y lo mismo les pasa a B y C, se puede deducir que también A y C son parecidas. No es trivial que una medida de similitud posea esta propiedad. La razón para suponer que las proteínas se pueden clasificar reside en su mecanismo de evolución: si nuevas proteínas se forman por duplicación de un gen ancestral y van diferenciando sus funciones y estructuras a lo largo de la evolución, y si los cambios de estructura son graduales en el tiempo, se puede demostrar que es posible clasificar las proteínas de forma objetiva. Pero hay otros mecanismos de evolución posibles. Por ejemplo, los cambios estructurales pueden no ser graduales sino rápidos, cuando la proteína cambia de función. O bien una proteína se puede originar de la unión de dos o más ancestros distintos, con un proceso parecido a la reproducción sexual. Cuando se dan estas circunstancias, la clasificación de proteínas viene a ser ambigua. Así que investigar las relaciones entre tripletes de proteínas puede servir para entender sus mecanismos de evolución.

El trabajo publicado recientemente en la revista PLOS computational biology (PLoS Comput Biol 5(3): e1000331) por la Unidad de Bioinformática del Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CSIC-UAM), impulsado por su recientemente fallecido director Ángel Ramírez Ortiz, ha demostrado de forma rigurosa que el mecanismo de evolución divergente de las proteínas permite clasificar sus estructuras, pero sólo hasta similitudes relativamente grandes, a partir de las cuales adquieren más importancia los mecanismos de evolución que no son compatibles con una clasificación estructural. De esta manera se puede determinar la similitud hasta la cual está justificado clasificar, y más allá de la cual una red representa mejor las relaciones funcionales y evolutivas entre proteínas. Ésta es la contribución más importante de este trabajo, que demuestra que las clasificaciones estructurales que existen llegan a similitudes demasiado bajas y no son consistentes con medidas objetivas de similitud estructural. De este modo abren la puerta a realizar una nueva clasificación objetiva y una representación en forma de red de las estructuras de proteínas, que extendería la comprensión de las relaciones entre secuencia, estructura, función y, por supuesto, los mecanismos de la evolución.