El resveratrol protege contra los efectos neurotóxicos de la ELA

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad incapacitante en la que, por causas desconocidas, las motoneuronas (neuronas motoras) se atrofian y pierden la capacidad de dirigir los movimientos voluntarios del cuerpo. En la actualidad no tiene tratamiento curativo, y el tiempo medio de supervivencia tras ser diagnosticada es aproximadamente de dos años.

Alrededor de un 5% de los enfermos tienen una manifestación de ELA 'familiar', llamada así por haber recibido en su herencia alguna de las múltiples mutaciones genéticas conocidas para esta enfermedad. Pero la gran mayoría de los pacientes adquieren la enfermedad de forma 'esporádica', con unas alteraciones y una sintomatología similares a las observadas en la forma familiar.

Se ha postulado la existencia de un factor tóxico en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes de ELA como el responsable del daño neuronal. Sin embargo, los estudios no son todavía claros a este respecto, ya que las conclusiones que arrojan son diferentes dependiendo del número de muestras analizadas, la estirpe neuronal y la especie estudiada.

Investigadores del Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento, adscrito a la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), hicieron distintos experimentos para estudiar el efecto del LCR sobre cultivos de neuronas de corteza motora de rata. Como parte de su estudio, incubaron durante 24 horas estos cultivos neuronales con LCR procedentes de pacientes de ELA y los compararon con el efecto provocado por el LCR de controles sanos. De esta forma, observaron que alrededor de un 75% de los procedentes de pacientes de ELA eran significativamente tóxicos para las neuronas motoras de rata.

“La pregunta siguiente sería buscar cuál podría ser el factor o los factores responsables de las acciones neurotóxicas de los LCR. Un candidato obvio era el glutamato, que ha sido implicado en el proceso neurodegenerativo que ocurre en pacientes con ELA así como en modelos de ratón de esta patología. Sin embargo, descartamos que ese aminoácido fuera el responsable de la muerte neuronal, pues bloqueantes de su receptor no fueron capaces de antagonizar el efecto tóxico de los LCR”, expone Antonio García, catedrático de Farmacología de la UAM y director del grupo que llevó a cabo la investigación.

Efectos mitigados

Según el estudio, publicado en Brain Research, los procesos apoptóticos –de muerte celular programada– que conducen a la muerte de las neuronas motoras en la ELA, incluyen el exceso de calcio citosólico y un aumento en la generación de radicales libres. Basándose en estas observaciones, los autores comprobaron que cuando los LCR de pacientes de ELA se coincubaron con concentraciones submicromolares de resveratrol, un polifenol natural con alto poder antioxidante, los efectos neurotóxicos de la ELA fueron mitigados de forma considerable.

En la actualidad, el único fármaco disponible para el tratamiento de la ELA es el riluzol. Su uso en fases avanzadas de la enfermedad resulta desaconsejable y administrado de forma temprana prolonga unos meses la vida de los pacientes. Según experimentos realizados por el mismo equipo investigador, en los que también se tomó como modelo de estudio cultivos de neuronas de corteza motora de rata, el riluzol no consiguió contrarrestar el efecto tóxico provocado por los LCR de los pacientes de ELA. Este resultado añade así más evidencia en contra de la idea de la implicación del glutamato en los efectos neurotóxicos de los LCR de enfermos de ELA.

“Pero el hallazgo más sorprendente del estudio fue que, cuando las neuronas fueron coincubadas con resveratrol y riluzol, los efectos neuroprotectores del resveratrol frente a la neurotoxicidad de los LCR se perdieron por completo”, detalla la Dra. Matilde Yáñez, quien encabeza el equipo de García. “Debido a que los ensayos clínicos con nuevos compuestos se realizan generalmente en pacientes con ELA tratados con riluzol, nuestro hallazgo sugiere que el riluzol podría tener un efecto negativo en lugar de un efecto aditivo o sinérgico con los nuevos compuestos que se están ensayando”, agrega la misma investigadora.

En suma, el trabajo demuestra que los líquidos cefalorraquídeos de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica perjudican la viabilidad neuronal a través de un mecanismo independiente de glutamato. El resveratrol protege contra tales efectos neurotóxicos mientras que el riluzol, además de no mostrarse eficaz como agente neuroprotector, es capaz de antagonizar los efectos beneficiosos del resveratrol.