El receptor nuclear NOR-1 es clave para la supervivencia de las células a la hipoxia

En la investigación llevada a cabo por el grupo liderado por el doctor José Martínez-González, del Centro de Investigación Cardiovascular (CSIC-ICCC) de Barcelona, se observó que los niveles de expresión de NOR-1 se asocian positivamente con una mayor resistencia a la muerte celular programada (apoptosis) provocada por la hipoxia. En el estudio, publicado en la revista Molecular and Cellular Biology, se describe el mecanismo a través del cual NOR-1 actuaría como mediador entre el factor inducible por hipoxia (HIF-1) y la proteína antiapoptótica cIAP2 (cellular Inhibitor of Apoptosis Protein 2).

Estudios experimentales y clínicos indican que la hipoxia juega un papel fundamental en la patogénesis de una variedad de enfermedades como la cardiopatía isquémica, trastornos hematológicos y pulmonares y el cáncer. La respuesta a la hipoxia está mediada fundamentalmente por el factor de transcripción HIF-1. HIF-1 modula una variedad de genes que de forma coordinada regulan la actividad celular y controlan la formación de nuevos vasos (angiogénesis) necesaria para asegurar el suministro de oxígeno y nutrientes a los tejidos que sufren isquemia. En las lesiones ateroscleróticas existen áreas de baja concentración de oxígeno, como se ha demostrado con el uso de marcadores de hipoxia. De hecho, en la pared vascular la inmunoreactividad para HIF-1α aumenta de forma paralela al engrosamiento de la íntima arterial, y se ha observado que los tratamientos farmacológicos que inhiben el desarrollo de lesiones ateroscleróticas también reducen los niveles de HIF-1α en la pared arterial. Por lo tanto, la hipoxia parece esencial en el remodelado vascular asociado al desarrollo de las lesiones ateroscleróticas.

En este trabajo, se ha investigado el papel del factor de transcripción NOR-1 como posible mediador de la respuesta de supervivencia desencadenada por la hipoxia. NOR-1 es un gen de respuesta temprana inducido por diferentes estímulos. El equipo del doctor Martínez González encontró que la sobre-expresión de NOR-1 reduce la apoptosis de las células endoteliales sometidas a hipoxia, mientras que su inhibición aumenta significativamente la proporción de células que experimentan apoptosis. El aumento de la expresión de NOR-1 se debe a la activación de la vía PI3K/Akt/mTOR por la hipoxia y a la consiguiente estabilización de HIF-1a que aumenta la tasa de transcripción de NOR-1 a través de su unión a un elemento de respuesta a hipoxia (HRE) presente en su promotor. Además, los datos obtenidos en células cultivadas en medio pobre en factores de crecimiento sugieren que NOR-1 podría jugar también un papel en la supervivencia celular en condiciones fisiopatológicas no necesariamente asociadas con la hipoxia.

Recientemente se ha descrito la inducción de NOR-1, y otros miembros de la familia NR4A en tejidos sufren isquemia. Nuestros resultados implican a NOR-1 esencialmente en la regulación de la respuesta adaptativa que permite a las células endoteliales sobrevivir cuando sufren estrés por isquemia / hipoxia. Este efecto se debe, al menos en parte, al aumento de los niveles de la proteína antiapoptótica cIAP2 que es regulada por NOR-1. En cambio, Nur77, receptor NR4A que también se induce por hipoxia, interviene sobre todo en la formación de nuevos vasos. Por tanto, la regulación por hipoxia de los receptores NR4A parece fundamental para preservar la viabilidad celular y promover la angiogénesis, proceso necesario para asegurar el aporte de oxígeno y nutrientes a los tejidos sometidos a isquemia.

Según el doctor Martínez-González “se necesitan más estudios para determinar cómo NOR-1 y otros factores cooperan con HIF-1 en la regulación de la adaptación de las células a la carencia relativa de oxígeno. En la medida que conozcamos mejor la red de interacciones entre estos factores, estaremos más capacitados para actuar sobre ellos, ya sea para potenciarlos, lo que puede ser importante para incrementar la supervivencia celular y eventualmente la angiogénesis en áreas de tejido infartado; o bien para inhibirlos, como sería necesario para ralentizar o detener el crecimiento de tumores sólidos”.