Un estudio internacional liderado por investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa ha demostrado cómo dos mutaciones de la polimerasa mu disminuyen la reparación de roturas de doble cadena de ADN, el tipo de lesión que más amenaza la viabilidad celular. Estos resultados podrían ser el punto de partida para futuros estudios que exploren la contribución de este tipo de mutaciones en el desarrollo de enfermedades humanas como el cáncer.
Investigadores del grupo de Luis Blanco en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el CSIC, han caracterizado dos mutaciones de la aDN polimerasa mu (Polµ) asociadas a tumores y han evaluado su impacto en la reparación de dobles roturas del DNA. Las mutaciones tumorales, denominadas G174S y R175H, afectan a dos aminoácidos adyacentes de la Polµ humana.
El estudio, en colaboración con el grupo de Dale Ramsden de la Universidad de Carolina del Norte (EE UU), es particularmente relevante porque apoya un papel importante de estos residuos de Polµ en la modulación de la fidelidad y eficiencia de la reparación de dobles roturas en el ADN.
Además, el trabajo sugiere que defectos en la actividad reparadora de Polµ pueden estar asociados a patologías como los tumores y podría ser el punto de partida de futuras investigaciones que exploren la contribución de este tipo de mutaciones al desarrollo de enfermedades humanas como el cáncer.
“Mediante el empleo de técnicas in vitro y de un ingenioso sistema para evaluar la reparación de dobles roturas en el interior de células en cultivo, se muestra que las mutaciones disminuyen la eficiencia de la reparación por recombinación no homóloga, pero también la fidelidad del proceso”, detalla Luis Blanco.
Aunque ambas mutaciones conllevan un defecto similar en la reparación, los investigadores aportan evidencias que sugieren que la mutación G174S promueve una orientación incorrecta de los extremos del ADN durante su reparación, mientras que la otra mutación, R175H, produce una fuerte disminución de la capacidad de unión al ADN de la Polµ, lo que explica su grave defecto de reparación.
Fragmentación del ADN
La estabilidad de nuestro genoma es constantemente amenazada por la aparición y acumulación de daños en el ADN, que son causados por agentes tanto de origen exógeno (por ejemplo la luz solar) como endógeno (por ejemplo productos del metabolismo celular).
Existen diferentes tipos de daño en el ADN y la reparación de todos ellos es esencial para la viabilidad celular, pues estas lesiones interfieren con procesos biológicos vitales como la propia replicación genética.
Es por esto que los organismos disponen de múltiples mecanismos altamente conservados en la evolución, capaces de detectar, señalizar y, en última instancia, reparar los diferentes daños, los cuales en muchos casos son específicos de cada tipo de lesión.
La fragmentación de la doble cadena de ADN se produce por roturas en proximidad de cada una de sus cadenas. Esto supone la mayor amenaza para la viabilidad de las células, ya que puede conducir a la muerte celular y, en ocasiones, a peligrosos reordenamientos cromosómicos que pueden incluso desembocar en procesos tumorales.
Recombinación no homóloga y Polµ
Hasta ahora se han identificado varios mecanismos capaces de reparar roturas de doble cadena. La recombinación no homóloga (NHEJ, por sus siglas en inglés) es la vía principal que media esta reparación en células de mamífero.
La NHEJ es una vía altamente flexible que en ocasiones requiere una síntesis limitada de ADN catalizada por la Polµ. Esta polimerasa tiene el propósito de reponer el ADN perdido durante la generación de la doble rotura y sirve para la conexión de los extremos rotos; por tanto, resulta esencial para maximizar la fidelidad de la NHEJ y evitar así la pérdida de información genética.
La Polµ está especializada en roturas de doble cadena de ADN con extremos incompatibles (no complementarios) y aunque su papel en NHEJ está bien establecido, aún se desconocen muchos aspectos sobre las implicaciones fisiológicas de su participación en este proceso.
Conocer más sobre la función de esta polimerasa es particularmente relevante puesto que defectos en la reparación del ADN pueden producir acumulaciones de mutaciones que a su vez pueden facilitar la aparición de tumores.
Referencia bibliográfica:
Sastre-Moreno G, Pryor JM, Díaz-Talavera A, Ruiz JF, Ramsden DA & Blanco L (2017) Polμ tumor variants decrease the efficiency and accuracy of NHEJ. Nucleic Acids Res. Doi: 10.1093/nar/gkx625
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