Dos años en la búsqueda de un microbicida contra el VIH

El proyecto CHAARM –cuyas siglas significan Microbicidas Combinando Anti-retrovirales Altamente Activos– reúne a socios de los ocho estados miembros de la UE así como de Suiza, Ucrania, Sudáfrica y los Estados Unidos. Los participantes proceden de instituciones de investigación, empresas privadas pasando por grupos abogados. Esta implicación de grupos con perfiles diferentes representa una de las principales fortalezas del programa. El hecho de que los socios cooperen y compartan conocimientos permite progresar en los objetivos del proyecto a una velocidad que resultaría difícil de forma individual.

El objetivo del proyecto – profundizar en el actual conocimiento descubriendo nuevos y más efectivos microbicidas para la aplicación vaginal y rectal– significará no sólo avanzar en el descubrimiento y estudio de nuevos compuestos activos, sino que también abrirá nuevas posibilidades en la búsqueda del mejor modo de prevención.

Una de las áreas más importantes que se está explorando es la sinergia entre diferentes compuestos anti-microbianos, ya que su combinación podría permitir el desarrollo de terapias más efectivas que ejerzan una mayor barrera de protección frente a la infección por el VIH.

Primeras etapas

La actividad del CHAARM cubre áreas diferentes de investigación que son necesarias para el desarrollo de un microbicida contra el VIH, desde investigar la actividad de nuevos compuestos hasta desarrollar nuevos métodos de aplicación para su uso en futuros ensayos clínicos en humanos. Puesto que el proyecto se halla todavía en sus primeras etapas, el trabajo realizado hasta la fecha se ha centrado en torno a los dos primeros objetivos.

La búsqueda de nuevos compuestos antivirales de alta actividad es un proceso largo, pero esencial. Tanto el tiempo como los recursos económicos exigen que sólo las opciones más prometedoras sean seleccionadas para su paso a análisis más exhaustivos y su potencial desarrollo clínico. Aunque es cierto que algunos de los compuestos conocidos ya han demostrado un potencial en la prevención del VIH, la búsqueda de nuevas moléculas y métodos de dispensación sigue siendo vital.

“Recientemente, algunos análisis clínicos de microbicidas se han visto interrumpidos por la falta de beneficios para los pacientes incluidos,” explica el Dr. José Alcamí del ISCIII, Instituto de Salud Carlos III, España. “Esto necesitará una investigación de las pautas posológicas, pero también podría apuntar a la urgente necesidad de identificar los actuales medicamentos en desarrollo que se pueden usar como potenciales microbicidas”.

Anticuerpos neutralizadores

Mientras que tales investigaciones requieren una gran paciencia de parte de los investigadores, este esfuerzo merecerá la pena en cuanto los resultados esperados salgan a la luz. El Dr. Theo Verrips de la Universidad de Utrecht es uno de los investigadores que están trabajando en esta área. Su laboratorio en colaboración con colegas de UC London han examinado miles de anticuerpos procedentes de llamas, y, finalmente, han determinado dos familias que cuentan con un potencial de neutralización muy amplio.

“En colaboración con otros grupos, hemos determinado, de forma muy precisa, dónde se unen estos anticuerpos”, señala el Dr. Verrips. Este conocimiento ha permitido al equipo identificar una serie de anticuerpos que neutralizan más del 90% de las cepas evaluadas, una capacidad que excede, con mucho, la acción de otros compuestos investigados en el pasado.

El objetivo actual persigue seleccionar unos cuantos de estos anticuerpos que actúan inhibiendo la entrada para continuar con otros análisis. Sin embargo, aunque el Dr. Verrips dice que “tiene mucha confianza” en los componentes que ha descubierto su laboratorio, señala que siempre existen posibles complicaciones en una etapa posterior. “El auténtico gran esfuerzo”, explica, “es ver ahora si estos anticuerpos se pueden usar como microbicidas”.

Tal y como se señala en esta información, identificar componentes efectivos no es el final del proceso del descubrimiento de medicamentos. Los compuestos recientemente reconocidos tienen que ser analizados para constatar su estabilidad y la viabilidad de su producción, así como su capacidad para ser formulados en forma de medicamento. Además, como explica el Dr. Alcamí, las moléculas identificadas, para que sean medianamente efectivas in vitro, a menudo se modifican para mejorar su función y después se analizan de nuevo para determinar los resultados.

Perfil de actividad y toxicidad

En colaboración con el socio Spoluka Chemical Company, el laboratorio del Dr. Alcamí ha hecho progresos en esta área. Después de evaluar con una serie de moléculas con una actividad relativamente baja, el equipo de Spoluka ha llevado a cabo repetidas modificaciones para mejorar la actividad antiviral. “En las últimas rondas de análisis, hemos encontrado realmente una actividad muy buena para estos compuestos”, informa el Dr. Alcamí. “Se trata de una colaboración muy productiva”.

Sin embargo, es necesario conseguir un buen balance entre la actividad y la seguridad: el aumento de la efectividad, a menudo, puede llevar también a un incremento de la toxicidad. Aun así, el Dr. Alcamí identifica estos resultados como “una parte prometedora del proyecto”, y afirma que mediante la colaboración con Spoluka Chemical Company su equipo ha “identificado algunas moléculas interesantes y prometedoras con una elevada actividad antiviral” entre las más de doscientas que han analizado. “Identificar una con un perfil de actividad/toxicidad favorable sería muy útil para este campo y permitiría avanzar a desarrollos posteriores”.

Por supuesto, todo microbicida en potencia necesita actuar también fuera del entorno del laboratorio. “Lo que encontramos in vitro es, a veces, muy interesante”, dice el Dr. Alcamí, “pero después necesitamos hacer la prueba del concepto en modelos animales y finalmente en ensayos clínicos”. Esta preocupación es el objetivo de otros grupos del proyecto, que están trabajando en la aplicación en humanos de la investigación.

En estos casos, hay que llevar a cabo estudios del medio vaginal en el que estos microbicidas se usarían, El laboratorio del Dr. Gary Coulton en SGUL está trabajando en estudios en humanos, y esto significa diseñar ensayos clínicos para comprobar la seguridad de los productos con potencial como microbicidas.

Finalmente, uno de los aspectos más importantes del proyecto, en el que se basa el acrónimo CHAARM, son los esfuerzos para estudiar los efectos combinados de diferentes agentes anti-retrovirales. El virus VIH es conocido por su capacidad para cambiar rápidamente y, de este modo, crear resistencia de forma relativamente rápida a los antivirales cuando son utilizados de manera aislada en monoterapia.

Los investigadores de CHAARM esperan que el uso de dos o más compuestos en combinación ayuden a afrontar el problema. Combinando componentes con diferentes mecanismos de acción, los investigadores esperan aumentar la efectividad de los microbicidas, al mismo tiempo que se reduce el problema de los virus resistentes. Por esta razón, se analizan los nuevos compuestos antivirales contra cepas de VIH resistentes y para obtener sinergias con otros medicamentos.

Estas actividades de investigación, núcleo principal del proyecto, se complementan con el trabajo de los socios no científicos. Puesto que uno de los retos fundamentales del CHAARM es la necesidad de que otros actores sociales se ocupen de sus descubrimientos después de que acabe el programa, sus actividades tienen que conocerse por la comunidad en general.

Con este fin, CHAARM celebró su primer evento en la XIII Conferencia Europea del SIDA, que tuvo lugar este año en Belgrado, donde la discusión se centró en la importancia de implicar a los medios de comunicación en la investigación del VIH/SIDA y la implementación de programas. (Más información disponible sobre este evento en CHAARM website o EACS website.)

Colaboración entre socios

La capacidad de CHAARM de combinar los esfuerzos de muchos actores sociales ha sido inestimable para sus progresos hasta la fecha. Durante el primer año del proyecto, la estrecha colaboración desarrollada permitió que se completaran algunas tareas antes de lo que estaban programadas. Puesto que llevar a cabo toda la investigación necesaria bajo un mismo techo o por un único grupo sería inviable e ineficaz – ya que requeriría experiencia y capacidades en demasiadas áreas –, la capacidad y la voluntad de trabajar juntos ha sido vital.

Por ejemplo, en el descubrimiento de nuevas moléculas se han compartido datos entre socios que estudian la actividad antiviral, los que optimizan la estructura de los componentes para aumentar sus efectos y los que sintetizan las propias moléculas. Además, el programa está estructurado para investigar sustancias con diferentes mecanismos de acción, por lo que se está llevando a cabo en diferentes áreas de investigación un trabajo paralelo para determinar los métodos más eficaces. Estas colaboraciones permiten progresar de forma mucho más rápida de la que es viable de forma individual.

La colaboración se ha visto beneficiada también del hecho de que muchos de los socios del CHAARM ya han trabajado juntos en el desarrollo de microbicidas. “Es algo muy bueno porque no pierdes un año en familiarizarte con la investigación de los demás”, señala el Dr. Verrips. “La reunión inicial de todos los socios del proyecto ya fue realmente productiva”.

Sigue explicando que la experiencia de haber trabajado juntos antes significa que los investigadores ya saben las especialidades de los demás y con quién han de ponerse en contacto cuando tienen una pregunta concreta. Las muchas y diversas capacidades de los socios, dice, se complementan bien entre sí. “El consorcio está muy bien diseñado”, dice el Dr. Ivan Roitt de la Universidad de Middlesex del consorcio. El coordinador, el Dr. Charles Kelly del King’s College London, reconoce que la asociación está funcionando sin complicaciones y beneficia a todos los implicados.

Retos futuros

A pesar de los buenos resultados obtenidos hasta ahora, un importante reto inherente a la propia investigación científica, consiste en determinar la capacidad de estos compuestos, una vez que se han caracterizado adecuadamente y optimizado, para convertirse en microbicidas. ¿Podrán los sistemas de producción generar un compuesto efectivo y que pueda fabricarse a gran escala? ¿Serán estables ante las altas temperaturas, y se podrán liberar por medio de los dispositivos apropiados? ¿Cómo responderán una vez expuestos a las condiciones reales dentro del cuerpo humano en el momento en que el VIH esté presente?

Con el segundo año del estudio acercándose al final, el trabajo inicial de analizar y mejorar las moléculas activas pronto cambiará hacia un desarrollo centrado en unos cuantos componentes específicos, aunque el éxito en las etapas preliminares no garantice necesariamente un producto viable. Muchos de los socios son optimistas tras el progreso de los primeros dos años. El Dr. Verrips señaló que tiene “puestas grandes esperanzas en que los buenos resultados logrados hasta ahora se mantengan”, mientras que el Dr. Jurgen Joossens de UAMC lo llama un “momento emocionante” y el Dr. Roitt habla de resultados “alentadores”. Desde luego, las complicaciones e incertidumbres no son ajenas a este tipo de investigaciones.

Aunque un producto cumpla con todos los criterios científicos y llegue a ser un microbicida de éxito, la comunidad en general necesitará adoptar todos los mecanismos de prevención disponibles. Tal y como señala Verrips, todo producto creado tendrá que estar “orientado a la mujer” para que la ciencia que hay detrás de este proyecto tenga alguna repercusión en la epidemia. Afortunadamente, dice, los geles de microbicidas han demostrado ser eficaces, pero su aceptación por los individuos es, no obstante, un tema importante a tener en cuenta mientras el trabajo sigue adelante.

Para un producto que ofrece poco dinero a los patrocinadores corporativos, la financiación sigue siendo un problema constante. Muchos de los proyectos dependen fundamentalmente del sector público y de las instituciones sin ánimo de lucro, que han estado comprometidos con el desarrollo de microbicidas a pesar de la actual situación económica.