Descrito un potente fármaco contra la amiloidosis familiar

Investigadores del Instituto de Biotecnología y Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB), en colaboración con la biofarmacéutica SOM Biotech, ubicada en el Parc Científic de Barcelona (PCB), publican en Nature Communications los resultados de un estudio de reposicionamiento de fármacos, en el que han descrito un potente fármaco, el SOM0226 (tolcapone), que puede mejorar significativamente el tratamiento farmacológico de la amiloidosis familiar por transtiretina (ATTR).

La ATTR es una enfermedad minoritaria y degenerativa, que afecta principalmente al sistema nervioso y al tejido muscular del corazón (miocardio), y que generalmente se hereda de padres a hijos. Se origina cuando el hígado y otras zonas del organismo producen mutaciones de la proteína transtiretina (TTR), que pierden su estructura funcional. Esto provoca la formación de agregados tóxicos de fibras amiloides que se depositan, según la mutación implicada, en diferentes órganos como el cerebro, el riñón, los nervios, el ojo o el miocardio, provocando su disfunción y diversas variantes de la enfermedad. Para evitar su progresión es necesario un trasplante de hígado o de hígado y corazón.

En el estudio publicado, los investigadores han demostrado en ensayos biofísicos, in vitro en cultivos celulares, ex vivo en plasma de personas y en ratones modelos de la enfermedad que el tolcapone es un potente inhibidor del inicio del proceso de agregación de fibras amiloides por TTR, que actúa estabilizando la estructura de la proteína, lo que reduce la progresión de la enfermedad. Es una propiedad desconocida hasta ahora de este fármaco, que ya se utiliza para el tratamiento del párkinson. El compuesto se ha mostrado hasta cuatro veces más eficaz que el único medicamento que hay actualmente para tratar la variante polineuropática de la enfermedad.

Los resultados han sido positivos para todas las variantes de la enfermedad estudiadas: la polineuropatía y la cardiomiopatía amiloide familiar (que afectan a los nervios periféricos y al miocardio, respectivamente) y la amiloidosis sistémica senil, forma esporádica que afecta a un porcentaje muy elevado de hombres mayores de 60 años (también afecta el miocardio). Además, se ha demostrado que supera la barrera hematoencefálica, lo que supondría el primer tratamiento para las variantes que afectan al sistema nervioso central.

Según los investigadores, el fármaco tiene el potencial para convertirse en una molécula eficaz para prevenir las deposiciones de la proteína que causan la enfermedad y retardar su progresión, y podría estar en el mercado en un plazo de cinco años, debido a que ya se ha probado en un ensayo clínico con personas afectadas con la variante neuropática.

Este ensayo, una prueba de concepto para evaluar la eficacia y seguridad del compuesto, ha mostrado su capacidad para estabilizar el 100% de la TTR presente plasma en todos los pacientes tratados, con una alta seguridad. El trabajo está liderado por Josep Gámez, del Institut de Recerca del Hospital Universitari Vall d’Hebron (VHIR), en colaboración con SOM Biotech.

Imitando la hormona tiroidea

Tolcapone actúa imitando el proceso de unión de la hormona tiroidea T4 o tiroxina con la TTR, al ser transportada por la sangre. Igual que la hormona, el fármaco se une fuertemente a la proteína, ligando las cuatro subunidades proteicas que conforman su estructura. Está comprobado que esta unión estabiliza la proteína evitando la disociación de las subunidades y la subsecuente formación de agregados.

La ATTR es la forma más común de amiloidosis familiar en todo el mundo. En España, a pesar de que la enfermedad se puede dar en cualquier localización geográfica, hay una prevalencia bastante concentrada en Palma de Mallorca y en Valverde del Camino (Huelva).

En el estudio también han intervenido investigadores del Scripps Research Institute de La Jolla (EE.UU.), del Instituto de Biología Molecular y Celular de Oporto y del Instituto Universitario de Investigación de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI, IQFR-CSIC) de Zaragoza.

Un fármaco reposicionado

La investigación ha sido liderada de manera conjunta por Salvador Ventura, profesor del departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB e investigador del IBB, y SOM Biotech, biofarmacéutica especializada en el reposicionamiento de fármacos, descubridora y propietaria de la patente de uso de tolcapone para la ATTR.

El reposicionamiento de fármacos permite identificar la idoneidad de moléculas ya aprobadas para una determinada indicación terapéutica -como es el caso del tolcapone para el tratamiento del párkinson- para una enfermedad diferente, acelerando así el desarrollo y el acceso a los pacientes a nuevos tratamientos.

Esta estrategia también favorece un menor coste de los tratamientos, lo que podría facilitar, en el caso del tolcapone, la administración en países como Brasil o Portugal, importantes focos de la variante polineuropática.

El medicamento ha recibido la designación de fármaco huérfano para la ATTR por parte de la Food and Drug Administration norteamericana. Un hecho relevante, puesto que en EE UU hay un grupo importante de población afectada por la variante cardiomiopática de la enfermedad.