Investigadores de la Universidad de Zaragoza han logrado revertir los efectos del asma en modelos animales empleando vacunas vivas atenuadas utilizadas contra la tuberculosis. En el futuro podrían ser una alternativa para tratar una enfermedad que afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo.
Dos vacunas vivas atenuadas frente a la tuberculosis, denominadas BCG (bacilo Calmette-Guérin) y MTBVAC (Mycobacterium tuberculosis Vaccine), podrían resultar beneficiosas más allá de la prevención de esta enfermedad. Un trabajo dirigido por el investigador Nacho Aguiló de la Universidad de Zaragoza, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) y del Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS-Aragón) muestra que son capaces de revertir los efectos del asma en modelos animales.
En concreto, se ha observado sus efectos positivos cuando se administran directamente estas vacunas en los pulmones de ratones a los que previamente se les había inducido una respuesta alérgica. Los resultados del estudio se han publicado en la revista EBiomedicine del grupo Lancet.
El asma se caracteriza por una respuesta inflamatoria exacerbada a nivel de pulmón, con lo que disminuye su función y se refleja en una sensación de fatiga y de falta de aire. En la actualidad, su incidencia alcanza niveles de pandemia, con más de 300 millones de casos en todo el mundo, según la Organización Mundial de la Salud.
El numero de casos de esta enfermedad ha aumentado en las últimas décadas, principalmente en la población infantil de países desarrollados, lo que entre otras cosas podría deberse al cambio en el modo de vida, mucho más urbanizado y con un menor contacto con la naturaleza.
En este contexto, el nuevo estudio muestra que BCG o MTBVAC podría resultar una alternativa plausible para el tratamiento del asma. El hecho de que sean vacunas cuya seguridad ya ha sido ensayada en seres humanos y que se produzcan a nivel industrial representaría una gran ventaja para su posible aplicación en la clínica. Sin embargo, queda más investigación por delante para hacer que esto sea posible.
Uno de los retos es que no existe en la actualidad ningún tratamiento basado en la administración pulmonar de vacunas. En este sentido, está planeada la realización de un experimento para ensayar la administración de MTBVAC mediante aerosol en macacos, como parte de un proyecto TRANSVAC de la Comisión Europea, en colaboración con el Centro de Investigación Biomédica en Macacos (BPRC) de Rijswijk Holanda.
El efecto no específico de las vacunas vivas de tuberculosis, como BCG o MTBVAC, ya había permitido su uso en el tratamiento de patologías diferentes de tuberculosis. De hecho, la actual vacuna BCG disminuye la mortalidad infantil y desde hace más de 40 años es el tratamiento de primera línea del cáncer de vejiga no invasivo. Y recientemente también se ha mostrado este efecto para MTBVAC en modelo ratón.
En la última década, se han dado pasos decisivos para entender los efectos beneficiosos inespecíficos de estas vacunas, que parecen estar basados en su capacidad para entrenar al sistema inmune innato, lo que se ha denominado ‘inmunidad entrenada’.
“En el caso de la vacuna MTBVAC, nuestro grupo demostró en 2020, en colaboración con el grupo de Mihai Netea de la Universidad de Radboud, en Holanda, que MTBVAC inducía una respuesta inmune entrenada similar a BCG, y que producía una protección no específica frente a una infección con neumococo en ratones”, apunta Aguiló.
“Desde diferentes grupos de investigación en el mundo se están llevando estudios para tratar de explotar estas características de estas vacunas para el uso frente a diferentes enfermedades, como cáncer, diabetes o incluso covid-19”, añade el también miembro del grupo de investigación Genética de Micobacterias dirigido por el catedrático Carlos Martín.
El asma es una enfermedad muy heterogénea, que puede ser causada por múltiples factores, pero que en general deriva en la respuesta inflamatoria exacerbada a nivel de pulmón, que en muchos casos acarrea una infiltración anormal de eosinófilos en los pulmones.
El proceso inflamatorio conduce a una secreción anormal de moco, el estrechamiento de los bronquios y una disminución de la función pulmonar, que se ve reflejada en la sensación de fatiga y falta de aire por parte de los pacientes.
Aunque es una enfermedad controlable en la mayoría de los casos, en muchos casos produce un empeoramiento de la calidad de vida, y su control requiere de tratamientos crónicos que disminuyen los síntomas de la enfermedad, pero no las causas. Además, en un porcentaje significativo de pacientes, la enfermedad presenta un grado de severidad grave y no responde a los tratamientos antiinflamatorios convencionales.
El equipo de investigación que dirige Nacho Aguiló lleva años investigando el uso de vías de aplicación alternativas para la administración de vacunas de tuberculosis. En el caso particular de la vía pulmonar, esta ruta tiene la peculiaridad de que induce una respuesta inmunológica directa en los pulmones, que no se consigue por otras vías, como la intradermal, actualmente usada en clínica para BCG y MTBVAC.
En particular, estos investigadores se dieron cuenta de que las vacunas inducían en los pulmones una respuesta inmunitaria de tipo 1, e hipotetizaron que podría contrarrestar la inflamación característica de tipo 2 que ocurre en el caso del asma. Como parte del trabajo de la tesis doctoral de la investigadora Raquel Tarancón pusieron a punto diferentes modelos experimentales de asma en ratones en los que demostrar esta hipótesis.
Los resultados del artículo muestran que la administración pulmonar de las vacunas produce una reversión muy drástica de la respuesta asmática característica en estos modelos experimentales, induciendo una reducción de las llamadas citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13, la desaparición de la eosinofilia pulmonar, o infiltración de eosinófilos, y una disminución de la remodelación del epitelio pulmonar, asociado con su engrosamiento y la proliferación de células calciformes productoras de moco.
Además, estos efectos se consiguieron con una sola dosis de vacuna, y la protección se mantuvo en el tiempo, al menos hasta 4 meses después de la administración. Como dato más destacable, los investigadores observaron que estos efectos beneficiosos se conseguían también en un modelo crónico de la enfermedad, cuando las vacunas se administraban sobre ratones a los que ya previamente se les había inducido la reacción asmática.
Esto podría indicar un efecto de las vacunas no solo preventivo, sino también terapéutico. La actual vacuna BCG, basada en una forma viva atenuada de Mycobacterium bovis aislada de las vacas y que cumplirá un siglo de su uso el próximo año, continúa siendo la única autorizada contra la enfermedad.
Después de décadas de investigación en este campo, la vacuna MTBVAC es la primera y única basada en el patógeno humano Mycobacterium tuberculosis en entrar en estudios clínicos. MTBVAC ha mostrado su seguridad en estudios Fase 1A en Adultos en Suiza y Fase 1B en bebés en Sudáfrica.
En este último se están desarrollando los estudios Fase 2A en adultos infectados y no infectados con tuberculosis, así como en recién nacidos, para seleccionar la dosis y estudiar su seguridad y e inmunogenicidad en un mayor número de participantes.
Referencia:
Raquel Tarancón, Nacho Aguiló et al. “Therapeutic efficacy of pulmonary live tuberculosis vaccines against established asthma by subverting local immune environment”. EBiomedicine, 2021.
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