Avances en terapia génica

Algunas enfermedades hereditarias están causadas por mutaciones “recesivas”, las cuales causan la menor producción de una proteína o la producción de una proteína defectuosa incapaz de realizar correctamente su función. La terapia génica pretende curar este tipo de enfermedades mediante la introducción de los genes “sanos” que así pueden sustituir la función de los genes “defectuosos”. Para introducir dichos genes sanos en las células afectadas por la enfermedad se necesitan vehículos adecuados, los denominados “vectores” que, en la mayoría de los casos, son virus desprovistos de sus componentes más patogénicos.

El éxito de este tipo de terapia génica depende de una adecuada distribución del gen sano a un número suficiente de células afectadas así como de asegurar la persistencia de la expresión del gen “sano” en estas células. Esto último ha resultado ser particularmente más difícil de lo que en principio cabía esperar. Así pues, en numerosas ocasiones, el gen “sano” que se había introducido en una célula, al cabo del tiempo, se quedaba “silencioso”, es decir, dejaba de dar las instrucciones para la correcta producción de la proteína, con lo que la enfermedad nuevamente regresaba.

Se cree que este “silenciamiento” puede deberse a la utilización de una serie de elementos “artificiales”: en primer lugar, no se utilizaba el gen de verdad sino una versión simplificada del mismo, el llamado cDNA, que contiene la información codificante de la proteína pero carece de muchos elementos requeridos para la regulación de su producción, y, en segundo lugar, se utilizaba un “promotor” de origen viral para asegurar la expresión de dicho gen. Parece ser que en el organismo, al cabo del tiempo, estos elementos son de alguna manera reconocidos como “extraños” y se produce su “silenciamiento”. Como alternativa a la utilización de estos elementos cabe recurrir a la versión natural del gen, en toda su amplitud. Esto es técnicamente más complicado, ya que los genes son normalmente muy grandes, y no caben en la mayoría de los vectores virales que son utilizados normalmente en los ensayos de terapia génica (como adenovirus, retrovirus y lentivirus). Una excepción interesante son los vectores herpesvirales, derivados del virus herpes simplex (HSV-1), capaces de acomodar hasta 150 kb de material genético.

Los grupos de Javier Diaz-Nido y Filip Lim, pertenecietes a la Universidad Autónoma de Madrid y al CIBERER (Centro de Investigacion Biomedica en Red sobre Enfermedades Raras), en colaboración con el grupo de Richard Wade-Martins, de la Universidad de Oxford en el Reino Unido, han estado explorando la posibilidad de utilizar este tipo de vectores herpesvirales para la terapia génica de la ataxia de Friedreich, una enfermedad causada por la deficiencia de una proteína denominada frataxina, y que se caracteriza por la degeneración de ciertas neuronas en el sistema nervioso central, así como por otras alteraciones en el corazón y en el páncreas.

En un estudio anterior los investigadores demostraron que un vector herpesviral portador del gen completo de la frataxina era capaz de suplir las deficiencias funcionales encontradas en las células de la piel de los pacientes con ataxia de Friedreich. Recientemente, en un trabajo publicado en la revista Gene Therapy, han podido comprobar que los vectores portadores del gen completo de la frataxina permiten una expresión persistente “in vivo” después de ser inyectados en el cerebelo de ratones.

Estos resultados refuerzan la hipótesis de que los vectores portadores de genes completos no son silenciados y, en consecuencia, pueden ser muy útiles para una terapia génica a largo plazo. Otra ventaja de este tipo de vectores es que persisten como episomas estables en los núcleos de las células, no integrándose en ningún cromosoma, de manera que no causan alteraciones en el genoma de dichas células (a diferencia de lo que sucede con otros vectores). A la vista de estos datos, los investigadores consideran que los vectores herpesvirales portadores de genes completos pueden ser una herramienta muy segura y eficaz para la terapia de las enfermedades hereditarias causadas por mutaciones recesivas (como la ataxia de Friedreich).