¿Nunca es lupus?

Pero ¿qué es el lupus? Lupus, o mejor dicho, lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune crónica e inflamatoria.

Como en cualquier otro proceso autoinmune, el organismo de las personas afectadas pierde la capacidad para distinguir entre las partículas extrañas (antígenos) y sus propias células o tejidos, de manera que produce anticuerpos en contra de sí mismo. Sin embargo, a diferencia de otras patologías como la diabetes juvenil o la psoriasis, estos confundidos anticuerpos no actúan sobre un único órgano.

El lupus es una patología autoinmune sistémica, es decir, que afecta a varios órganos a la vez. De hecho, en palabras de Jaime Sancho, director del Instituto de Parasitología y Biomedicina López Neyra (CSIC), en Granada, es “el paradigma” de este tipo de enfermedades. “Ningún órgano se escapa a su campo de acción, lo que provoca que la cantidad de combinaciones de síntomas sea muy amplia”, apunta.

La diversidad sintomatológica del lupus es tal que no extraña que su nombre aparezca tantas veces en la famosa serie de televisión. Las manifestaciones más habituales incluyen fatiga y dolores en músculos y articulaciones, aunque los afectados pueden experimentar sudoración, mala circulación, fiebre, migrañas, pérdida de pelo o problemas renales. También son frecuentes eritemas permanentes en la cara o la aparición de un puente nasal, síntoma del que deriva el nombre de la enfermedad: lupus, lobo.

Analizando la lista de posibles síntomas, casi siempre podría ser lupus. Por eso es tan complicada su detección. Elena Sánchez, también investigadora del "López Neyra", explica algunas de las dificultades que entraña su diagnóstico: “Algunas veces, el primer síntoma que un paciente desarrolla es poco habitual en el lupus, como el dolor abdominal. En esta situación, otras enfermedades que presentan estos síntomas serían consideradas antes de estudiar la posibilidad de lupus”, apunta la científica.

Por ello, a la hora de determinar un diagnóstico, el facultativo debe observar los síntomas del paciente, su historial, además de realizar examen físico, pruebas de sangre, y posiblemente, resultados de otras pruebas como rayos-x o escáneres.

Origen desconocido

Por el momento, no se conocen las causan exactas que suscitan la aparición del lupus. No obstante, múltiples estudios avalan la existencia de un componente genético o, más bien, multigénetico. Dimitri Balomenos, del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), en Madrid, aclara esta idea: “Se sabe que la autoinmunidad de tipo lupus no se produce por mutación de un gen determinado que altera su funcionamiento normal, sino que se debe a varias mutaciones que pueden ser diferentes entre pacientes y pueden afectar a diversos tipos de células del sistema inmunitario”.

Pero los genes no están solos. Según Sánchez, aunque los factores genéticos son importantes, la mayoría de los casos de lupus son esporádicos, lo que apoya la hipótesis de un origen multifactorial, en la que también participarían factores ambientales. Así, los científicos valoran la influencia del entorno, el estrés, la luz solar, ciertas infecciones víricas o algunos medicamentos. Además, los altos datos de incidencia de la enfermedad en mujeres, 9 de cada 10 afectados, sugieren una influencia hormonal en el origen de la patología.

En este contexto, y en el terreno de la investigación básica, destacan los trabajos en genómica, que tratan de localizar genes candidatos que jueguen un papel relevante en la enfermedad. Los hallazgos, en la mayor parte de los casos, están dirigidos a crear dianas terapéuticas que, en un futuro, se conviertan en fármacos más efectivos.

El lupus eritematoso sistémico no tiene cura por el momento. Los tratamientos apuntan hacia el control de los síntomas para que el paciente pueda desarrollar una vida normal. Para ello, las terapias empleadas en los últimos años tratan de reducir la inflamación y suprimir la respuesta inmune que caracteriza a la enfermedad.

Corticoesteroides, antiinflamatorios no esteroideos, inmunosupresores o fármacos contra la malaria cumplen esta misión, aunque con algunos incovenientes. Según Domingo Barber, científico del CNB, este tipo de tratamiento mejora los síntomas pero no aborda las causas que suscitan el inicio de la respuesta inmune excesiva propia del lupus. “Además, tienen importantes efectos secundarios, ya que reducen de manera relevante el número de células circulantes del sistema inmune, lo que provoca, por ejemplo, un incremento de las infecciones”, añade.

Con todo, puntualiza Sancho, "la comunidad científica ha logrado, en los últimos años, avances en el manejo de los fármacos tradicionales y la incorporación de algunos fármacos nuevos".

Investigación básica, nuevos fármacos

Hoy por hoy, las líneas principales de investigación buscan genes y proteínas implicadas importantes en el desarrollo de la enfermedad para sentar las bases de nuevas terapias. Es el caso de Elena Sánchez. Como parte del equipo que dirige Javier Martín en el Instituto de Parasitología y Biomedicina López Neyra, ha participado en un reciente estudio, publicado en la revista Nature Genetics, que identifica un nuevo gen, BANK1, como responsable de la predisposición genética a padecer lupus en diversas poblaciones, entre ellas la española.

Antes de este hallazgo, el grupo presentó en la misma publicación un estudio que identificaba otro gen, el factor regulador de interferón 5, como factor genético de riesgo en la aparición de la patología.

El Departamento de Inmunología y Oncología que dirige Ana Clara Carrera en el CNB, también dedica parte de sus esfuerzos a la búsqueda de las causas biológicas del origen del lupus. Su equipo describió en Journal of Immunology la enzima PI3K como una posible diana terapéutica para el tratamiento del lupus, y simultáneamente determinó en Nature Medicine la validación una nueva droga experimental para tratar el lupus, tras comprobar en un modelo animal que la inhibición de la actividad enzima fosfoinositido 3-quinasa gamma reducía la incidencia y la severidad de la enfermedad.

Por su lado, Barber ha descrito en Journal of Experimental Medicine el papel fundamental que el enzima fosfoinositido 3-quinasa gamma juega en la activación de los linfocitos T, células clave en el funcionamiento del sistema inmunológico y, por tanto, en el desarrollo del lupus. Dimitri Balomenos, que mantiene un grupo de investigación en el departamento que dirige Carrera, ha confirmado por primera vez que la hiperproliferación de las células T genera autoinmunidad en un trabajo publicado en Nature Medicine.

Diagnóstico precoz

Además de investigaciones dirigidas a encontrar dianas para nuevos fármacos, existen estudios enfocados a encontrar biomarcadores que sirvan para diagnosticar de forma exacta y precoz la enfermedad o que puedan emplearse para monitorizar los efectos de terapias concretas. De esta forma, se podrían minimizar sus efectos tóxicos y mejorar la clasificación de la enfermedad.

En este sentido, el equipo que dirige Jaime Sancho en el Instituto de Parasitología y Biomedicina López Neyra ha descrito, por técnicas proteómicas, un posible biomarcador de las complicaciones cardiovasculares que se observan en un porcentaje elevado de pacientes con lupus. Se trata de una proteína de fase aguda, la haptoglobina.

En otro trabajo en colaboración Mercedes Zubiaur, también del "López Neyra", publicado en Molecular Immunology, se observó que los linfocitos T de pacientes con lupus tenían una proporción anormalmente alta de CD38 en las balsas lipídicas (del inglés lipid rafts). CD38 es un marcador de la activación celular que se ha relacionado con patologías como el sida o algunos tipos de cáncer. Desde el punto de vista farmacológico estructuras como las balsas lipídicas son, potencialmente, dianas de acción de fármacos como por ejemplo las estatinas, que podrían reducir o prevenir totalmente alguna de estas anormalidades. Las estatinas han sido utilizadas con éxito en varios modelos experimentales de enfermedades autoinmunes, incluido un modelo de lupus.