Neurocientíficos del MIT han descubierto cómo la activación de un componente específico de los receptores NMDA mejora la síntesis de proteínas, la actividad neural y frena la predisposición a convulsiones en modelos de ratón con síndrome del X frágil. Esta enfermedad rara es la causa más común de autismo de origen genético.
Un estudio llevado a cabo por neurocientíficos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT presenta una nueva estrategia para tratar la patología y los síntomas del síndrome de X frágil, el trastorno del espectro autista más común causado genéticamente.
El equipo demostró que al aumentar una forma novedosa de señalización neurotransmisora se redujeron los síntomas característicos de este trastorno en modelos de ratón. Los resultados se han publicado en la revista Cell Reports.
La nueva terapia funciona dirigiéndose a una subunidad molecular específica de los receptores NMDA que, según descubrieron los autores, desempeña un papel clave en la forma en que las neuronas sintetizan proteínas para regular sus conexiones, o sinapsis, con otras neuronas en los circuitos cerebrales. El estudio mostró que al aumentar la actividad de estos receptores en los ratones con X frágil, se incrementaba la señalización molecular en el hipocampo, lo que suprimió la síntesis excesiva de proteínas y produjo mejoras en otros aspectos clave del trastorno.
"Uno de los aspectos que más satisfacción me produce de este estudio es que las piezas del rompecabezas encajan perfectamente con lo que se había descubierto previamente", comentó Mark Bear, autor principal del estudio y profesor del Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas del MIT. La primera firmante del estudio es la investigadora Stephanie Barnes, ahora profesora en la Universidad de Glasgow
El laboratorio de Bear estudia cómo las neuronas modifican continuamente sus conexiones sinápticas, un proceso conocido como plasticidad sináptica, que se cree subyace en la capacidad del cerebro para adaptarse a nuevas experiencias y formar recuerdos.
Estos estudios condujeron a dos descubrimientos clave que sentaron las bases para el avance reciente. En 2011, el equipo de Bear mostró que tanto el síndrome del X frágil como otro trastorno del espectro autista, la esclerosis tuberosa (Tsc), representaban dos extremos de un continuo en la síntesis proteica en las mismas neuronas, con demasiada síntesis en el síndrome del X frágil y muy poca en la Tsc.
En investigaciones más recientes, el laboratorio identificó una dicotomía en la señalización de los receptores NMDA. Durante años, se había comprendido que el flujo de iones de calcio a través de estos receptores podía desencadenar una forma de plasticidad sináptica llamada “depresión a largo plazo” (LTD). Sin embargo, en 2020 descubrieron que otra forma de señalización, que no requería el flujo de iones, alteraba la síntesis de proteínas y causaba una reducción de las estructuras dendríticas que albergan las sinapsis.
Para Bear y Barnes, estos estudios plantearon la perspectiva de que, si lograban determinar con precisión cómo afectan los receptores NMDA a la síntesis proteica, podrían identificar un nuevo mecanismo manipulable terapéuticamente para tratar la patología y los síntomas del cromosoma X frágil (y quizá de la esclerosis tuberosa).
Este hallazgo representaría un avance importante que complementaría el trabajo en curso del laboratorio, centrado en corregir los niveles de síntesis proteica en el síndrome del cromosoma X frágil a través de otro receptor, el mGluR5.
En su nuevo estudio, los investigadores analizaron cómo los receptores NMDA influyen en la producción de proteínas en las neuronas del hipocampo, un proceso clave para la plasticidad cerebral. Descubrieron que uno de sus subcomponentes, GluN2B, juega un papel esencial en la reducción de las espinas dendríticas, estructuras relacionadas con la conexión entre neuronas.
Para comprobarlo, modificaron genéticamente estos receptores en ratones. Observaron que, al eliminar GluN2B, las espinas dendríticas no se reducían como era esperado. Además, detectaron que una parte específica de este subcomponente, el dominio carboxiterminal (CTD), estaba detrás del efecto. Si lo alteraban, la producción de proteínas se descontrolaba, como ocurre en el síndrome del X frágil.
El equipo probó entonces el fármaco experimental, Glyx-13, que potencia la señalización de GluN2B. En los ratones con síndrome X frágil, el tratamiento normalizó la producción de proteínas y redujo las convulsiones provocadas por sonidos.
Los investigadores creen que este mecanismo podría explicar la mejora observada y abrir vías a nuevas terapias. Aunque Bear es cauto sobre el futuro del Glyx-13, señala que hay otros fármacos en desarrollo con un enfoque similar.
El estudio fue financiado por la Fundación FRAXA, el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, la Fundación Freedom Together y los Institutos Nacionales de Salud de EEUU.
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