Científicos del EMBL Barcelona recapitulan por primera vez en el laboratorio cómo se forman secuencialmente las estructuras celulares que dan lugar a nuestra espina dorsal. La correcta formación de los somitas, los precursores de las vértebras, está regulada por un grupo de genes conocido como reloj de segmentación.
La columna vertebral es la estructura central de soporte del esqueleto. No solo proporciona fijación para los músculos, sino que también protege la médula espinal y las raíces nerviosas. Se sabe que los defectos en su desarrollo causan enfermedades hereditarias raras.
Investigadores del grupo de Miki Ebisuya del EMBL Barcelona han creado un modelo 3D in vitro que imita cómo se forman las estructuras precursoras que dan lugar a la columna vertebral durante el desarrollo embrionario humano. La columna vertebral consta de 33 vértebras, que se forman a partir de pares de estructuras precursoras llamadas somitas. Estas también dan lugar a las costillas y a los músculos del esqueleto.
Para garantizar la correcta formación de los somitas, su desarrollo está estrechamente regulado y cada par surge en un momento determinado. Este proceso está controlado por el reloj de segmentación, que es un grupo de genes que crea ondas oscilantes, cada una de las cuales da lugar a un nuevo par de somitas.
“Por primera vez, hemos podido crear en el laboratorio pares periódicos de somitas maduros humanos vinculadas al reloj de segmentación”, afirma Marina Sanaki-Matsumiya, primera autora del estudio publicado en Nature Communications. Con este método, los investigadores desarrollaron un modelo 3D in vitro de formación de somitas humanos, también conocido como somitogénesis.
El equipo cultivó células madre humanas pluripotentes inducidas (hiPSC por sus siglas en inglés) con un cóctel de moléculas de señalización que impulsan la diferenciación celular.
Tres días después, los grupos de células comenzaron a alargarse y a crear ejes anteriores (arriba) y posteriores (abajo). En ese momento, los científicos añadieron una mezcla de proteínas que es crucial para varios procesos del desarrollo, conocida como Matrigel, al cultivo. Este proceso condujo a la formación de somitoides, que serían los equivalentes in vitro de las estructuras precursoras de los somitas humanos.
Para comprobar si el reloj de segmentación regula la somitogénesis en estos somitoides, los investigadores controlaron los patrones de expresión de HES7, el gen central implicado en el proceso. Encontraron claras evidencias de oscilaciones, especialmente cuando la somitogénesis estaba a punto de comenzar. Los somitas que se formaron también presentaban marcadores de epitelización, un paso importante en su maduración.
El grupo de investigación liderado por Miki Ebisuya estudia cómo y por qué los humanos somos diferentes de otras especies en lo que respecta al desarrollo embrionario. Uno de los sistemas modelo de diferencias entre especies que utilizan es el reloj de segmentación. En 2020, el equipo descubrió que el periodo de oscilación del reloj de segmentación humano es más largo que el del ratón.
El estudio actual también muestra una relación entre el tamaño de los somitas y el reloj de segmentación. “Los somitoides que creamos, independientemente del número de células iniciales, tenían un tamaño de somita que era constante. No aumentaba aunque lo hiciera el número de células iniciales”, explica Sanaki-Matsumiya.
Los somitoides que creamos, independientemente del número de células iniciales, tenían un tamaño de somita que era constante. No aumentaba aunque lo hiciera el número de células iniciales
“Esto sugiere que los somitas tienen un tamaño preferido, que podría estar determinado por las interacciones locales célula-célula, el reloj de segmentación u otros mecanismos”.
Para profundizar en el estudio, Ebisuya y su grupo planean ahora cultivar somitoides de diferentes especies y compararlos. Los investigadores están trabajando con varias especies de mamíferos, como conejos, bovinos y rinocerontes, creando un ‘zoo de células madre’ en el laboratorio.
“Nuestro próximo proyecto se centrará en crear somitoides de diferentes especies, medir su proliferación celular y la velocidad de migración de las células para establecer qué y cómo la somitogénesis es diferente entre las especies”, concluye Ebisuya.
Referencia:
Sanaki-Matsumiya et al. (2022) “Periodic formation of epithelial somites from human pluripotent stem cells”. Nature Communications
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