Revisan la farmacología disponible para bloquear la falta de oxígeno en los tejidos

Investigadores del Laboratorio de Regeneración Neuronal del CIPF han examinado en detalle todo el arsenal farmacológico conocido hasta la fecha de los moduladores del factor inducible por hipoxia (HIF, por sus siglas en inglés), que es el regulador maestro de los procesos que ocurren en hipoxia, enfermedad en la cual el cuerpo completo o una región de este se ve privado del suministro adecuado de oxígeno.

La revisión, publicada en la revista Cellular and Molecular Life Sciences, es un compendio de todos los potenciales usos de fármacos dirigidos al bloqueo y/o activación de HIF implicado en diversos procesos patológicos. Para Victoria Moreno-Manzano, investigadora principal del laboratorio, “la asociación de HIF con diversas patologías lo convierten en un elemento clave de estudio, a través del cual estamos buscando respuestas a enfermedades y potenciales tratamientos futuros”.

El proceso de hipoxia resulta de gran interés como vía para conocer mejor los mecanismos que rigen distintos procesos patológicos, como los que tienen lugar en la lesión medular o el cáncer. “La hipoxia tiene un papel importante en la progresión del cáncer, y HIF participa en la adaptación de las células tumorales en este ambiente isquémico”, explica Moreno-Manzano.

De esta forma, lo que interesaría en los casos de cáncer es bloquear HIF para detener esta proliferación o inhibirla de alguna manera. Recientemente, miembros del grupo publicaron en la revista científica Cell Cycle que el inhibidor de HIF denominado FM19G11 (descrito por primera vez en el CIPF) dificulta la proliferación de las células tumorales.

Sin embargo, dependiendo del contexto en el que se esté trabajando, el interés puede estar centrado en el objetivo opuesto. Es el caso de la lesión medular, donde como apunta la investigadora del CIPF, “el atractivo científico se concentraría en la activación de HIF para conseguir una mayor proliferación celular, y en particular de aquellos precursores neurales con potencial para regenerar las zonas dañadas”.

Prevención de daños secundarios

En este sentido, los investigadores del Laboratorio de Regeneración Neuronal del CIPF han demostrado la eficacia del recientemente descubierto inhibidor de HIF denominado “FM19G11”. Dicha molécula en condiciones de hipoxia favorece la diferenciación de las células ependimarias (epSPC). Las células ependimarias son una población de células madre presentes en la médula espinal con capacidad de diferenciarse a células neuronales. Las células usadas en el laboratorio son obtenidas de la médula espinal de roedor adulto, un modelo experimental in vitro subscrito en el laboratorio para el estudio de los procesos de regeneración de la médula espinal lesionada.

El proceso empleado por los investigadores en el estudio ha consistido en tratar a estas células madre con el mencionado inhibidor de HIF, y han obtenido resultados que demuestran que este método favorece la diferenciación a neuronas y oligodendrocitos de las células madre empleadas. Este proceso de diferenciación mejorará las posibilidades de éxito en la reparación de las conexiones axonales perdidas tras una lesión medular, ya que tras la lesión existe como daño primario una pérdida considerable de estos dos tipos celulares, entre otros.

Así, FM19G11 contribuye a la “maquinaria de regeneración endógena” que se activa espontáneamente tras una lesión medular, de manera que esta molécula podría resultar útil como mecanismo de prevención de daños secundarios en lesiones medulares, al debilitar además la activación de programas de muerte celular que afectan a los oligodendrocitos supervivientes y a su estructura en un ambiente hipóxico. Estos procesos de muerte celular son la razón por la que se interrumpe la progresión del impulso nervioso y en definitiva la actividad neuronal en las lesiones medulares.

A pesar de los descubrimientos y avances de la investigación, la realidad clínica actual es la ausencia de un tratamiento eficaz para las graves consecuencias originadas por una lesión medular. Como expone Moreno-Manzano, “con el desarrollo de diversos métodos y técnicas de estudio como los planteados en nuestro laboratorio, perseguimos contribuir a la mejora futura de las posibilidades de éxito en el tratamiento de este grave proceso patológico, aunque por el momento se trata en todo caso de procedimientos experimentales”.

Recuperar lesiones medulares

El equipo de investigadores del Laboratorio de Regeneración Neuronal del CIPF centra su trabajo en el estudio de la potencial recuperación de las lesiones medulares. El objetivo de los científicos es reactivar la función neuronal después de una lesión medular traumática, a través de diversas técnicas experimentales que utilizan tanto la terapia celular como los fármacos. De esta forma, además de la medicina regenerativa, los investigadores de este laboratorio también trabajan en el estudio de la recuperación de estas lesiones desde una perspectiva farmacológica.

Concretamente, los científicos están estudiando el potencial de compuestos moduladores de HIF como terapia combinatoria o sinérgica. Como subraya Victoria Moreno, “el desarrollo de distintos métodos experimentales persigue como objetivo final la mejora de las posibilidades de éxito en el tratamiento de esta patología, aunque todavía están lejos de llegar a la clínica”.

Elevada incidencia social

La elevada incidencia social de las lesiones medulares hace necesario desarrollar técnicas y estudios que ayuden a encontrar potenciales tratamientos futuros. Se estima que existen entre 3,5 y 4 millones de lesionados medulares en el mundo. Sólo en España existen unos 48.000 afectados, y cada año los casos se incrementan en un 2,5%. La Organización Mundial de la Salud prevé que en el año 2020 la lesión de la médula espinal estará entre las cinco primeras causas de discapacidad.