El fallo hepático fulminante es una enfermedad multisistémica, es decir, afecta a diferentes órganos y sistemas del cuerpo humano, originada por un daño hepático que evoluciona rápidamente y se manifiesta por el desarrollo de encefalopatía y alteración de la coagulación, en ausencia de enfermedad del hígado previa. Investigadores espñaoles han descrito el efecto de la melatonina en su tratamiento.
La investigación y el desarrollo de nuevas medidas de soporte en el fallo hepático fulminante (FHF) requiere la utilización de modelos animales. Por ello, investigadores del Instituto de Biomedicina (Ibiomed) de León ha desarrollado y validado un modelo viable basado en la infección experimental en conejos con el virus de la enfermedad hemorrágica aguda.
A partir de este modelo, los expertos habían puesto ya de manifiesto que con la utilización de la melatonina, hormona dotada de un potente carácter antioxidante, se reduce de forma importante el daño hepático inducido por el virus.
En un trabajo realizado recientemente, han profundizado en el mecanismo responsable de esta reducción y han demostrado que la hormona previene la apoptosis (muerte celular programada) en células hepáticas.
El efecto protector, señalan los investigadores, “se produce en paralelo a una inhibición del estrés de retículo endoplasmático”. Este último, añaden, “se caracteriza por un patrón de señalización conocido como la respuesta a proteínas desplegadas (UPR), en un principio citoprotectora, pero que se traduce con posterioridad en una activación de la apoptosis”.
Los resultados del estudio experimental, que se publicará en breve en el Journal of Pineal Research, indican que en los animales a los que se había inducido el FHF se producía una activación de las tres ramas de la UPR, puesta de manifiesto por incrementos en la traducción de señales a través de las vías mediadas por los sensores IRE1, PERK o ATF6 y anomalías en la expresión de CHOP, de XBP1 y de chaperonas moleculares como BiP/GRP78.
Este efecto se acompaña de un proceso de apoptosis, con incremento en la expresión de mediadores tanto de la apoptosis intrínseca como extrínseca, y con una marcada inmunoreactividad al efector caspasa 3 en secciones de hígado de los animales infectados.
Tras el tratamiento con la hormona se reduce el estrés de retículo y la apoptosis, desencadenándose una disminución en la expresión de los distintos mediadores implicados en las tres ramas de la UPR. Asimismo, mediante técnicas de doble inmunofluorescencia se ha puesto de manifiesto que tanto la expresión de CHOP como de caspasa 3 se inhibe en el interior de los hepatocitos.
El FHF es una enfermedad multisistémica, es decir, afecta a diferentes órganos y sistemas del cuerpo humano, originada por un daño hepático que evoluciona rápidamente y se manifiesta por el desarrollo de encefalopatía y alteración de la coagulación, en ausencia de enfermedad del hígado previa.
Las causas de esta enfermedad son muy diversas: hepatitis víricas, hepatotoxinas, lesiones vasculares, alteraciones metabólicas e incluso, en una parte de los pacientes, es desconocida, lo que dificulta su tratamiento. En la actualidad, en España la principal causa del síndrome son las hepatitis víricas y, a pesar de los avances tanto en el manejo de los cuidados intensivos como del trasplante hepático, el FHF sigue causando una gran mortalidad.
Trabajo en el marco del CIBERehd
El estudio experimental se ha llevado a cabo en colaboración con el Centro de Investigación Médica Aplicada de Pamplona en el marco del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd).
Según sus coordinadores, María Jesús Tuñón y Javier González Gallego, los resultados obtenidos “confirman que la intervención sobre vías de señalización relacionadas con el estrés de retículo y la apoptosis podrían constituir dianas moleculares para un abordaje terapéutico del FHF”, aunque la posible la utilización clínica de moléculas como la melatonina “requiere aún de estudios adicionales en el laboratorio”.
Referencia bibliográfica
Tuñón, M. J., San‐Miguel, B., Crespo, I., Laliena, A., Vallejo, D., Álvarez, M., ... & González Gallego, J. (2013). Melatonin treatment reduces endoplasmic reticulum stress and modulates the unfolded protein response in rabbits with lethal fulminant hepatitis of viral origin. Journal of pineal research. doi: 10.1111/jpi.12063.
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