Estudian la polimerasa y su relación con la diversidad inmune

El ADN está sometido a continuos procesos de recambio, duplicación, roturas y reparaciones, que deben ser eficaces para preservar la memoria evolutiva de la especie. Sin embargo, los “errores” también representan un substrato para innovar el ADN y ofertar nuevas soluciones ante presiones de la selección natural.

La genética del sistema inmune adaptativo, las populares “defensas”, es un ejemplo paradigmático de explotación de la diversidad molecular. Los repertorios de Acs son de tal magnitud que no cabrían en el genoma, si no se utilizaran mecanismos de generación de diversidad, por medio del reordenamiento de los genes que codifican para las cadenas pesada y ligera de dichos Acs, además de la inclusión y/o eliminación de núcleotidos en los extremos libres del ADN.

Estos procesos varían a lo largo de la vida del individuo. El recién nacido es protegido, en parte por Acs maternos a través de la placenta y de la lactancia y, también, gracias a poblaciones de linfocitos evolutivamente pre-establecidos para reaccionar ante antígenos de patógenos altamente prevalentes. En el adulto, se pone en funcionamiento toda la maquinaria genética de la diversidad inmune.

Cualquier antígeno, aunque haya sido ”fabricado” de novo, será reconocido por un Ac pre-existente: es el carácter prometeico del sistema inmune. En particular, los precursores linfoides adultos (pero no los del neonato) expresan una ADN polimerasa (enzima que sintetiza ADN) especializada, denominada TdT (transferasa de nucleótidos terminales, N), que introduce tiras de 1-10 nucleótidos al azar en los extremos de segmentos de recombinación de los genes de los Acs, dando lugar a una extraordinaria diversidad de productos para cada reordenamiento.

El trabajo colaborativo de bioquímicos e inmunólogos del Centro de Biología Molecular (CSIC-UAM) y del Centro Nacional de Microbiología (ISCIII), recientemente publicado en Molecular and Cellular Biology (2009, 29, 1266) ha estudiado los primeros reordenamientos de los genes que codifican para los Acs en embriones de ratón (locus IgH de la cadena pesada), a fin de establecer la línea de base y la evolución de los mismos a lo largo del desarrollo.

En dichos reordenamientos genéticos, se utilizan múltiples soluciones para reunir los fragmentos de ADN libres, entre ellos, la inclusión de nucleótidos N, cuando aún no existe TdT, pero sí otro miembro de la misma familia de ADN polimerasas, Polµ, que ha sido recientemente caracterizado por algunos de los autores en el CBM, y cuya capacidad de añadir nucleótidos N (al igual que la TdT) había sido sugerida in vitro. El estudio de embriones deficientes para el gen de la Polµ ha revelado un papel relevante de dicha enzima en la reparación y conexión de las roturas de los fragmentos del locus IgH, y confirmado el potencial de dicha enzima en la introducción de un número limitado de nucleótidos N durante períodos embrionarios tempranos del ratón, probablemente con el objetivo de conectar los extremos libres del ADN, más que de generar diversidad inmune.

Puede que los genes sean egoístas y tiendan sólo a autoperpetuarse, pero no pueden evitar errores y agresiones. Las proteínas que los construyen y/o reparan (polimerasas) han aprendido a explotar todo tipo de soluciones no sólo para reconstruir la integridad genómica sino también, para explorar nuevas posibilidades de generar diversidad.