Científicos de la Unidad de Genómica Estructural del Departamento de Bioinformática y Genómica del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF) han conseguido determinar la estructura tridimensional de una pequeña parte del genoma humano hasta el momento imposible de visualizar.
Científicos de la Unidad de Genómica Estructural del Departamento de Bioinformática y Genómica del CIPF han conseguido determinar la estructura tridimensional de una pequeña parte del genoma humano hasta el momento imposible de visualizar. En concreto, los investigadores han determinado una estructura de la cromatina –conjunto de ADN y proteínas - dentro del núcleo, hasta ahora invisible, que se caracteriza por una forma globular que podría albergar las llamadas “fábricas de transcripción” de genes.
Asimismo este hallazgo ha permitido a los científicos la formulación de una hipótesis aplicable a todo el genoma, según la cual la cromatina se plegaría en forma de glóbulos dispuestos uno encima del otro, de manera iterativa y constante. El artículo se ha publicado en el último número de la revista científica Nature Structural & Molecular Biology como un “technical report”, esto es, dentro de la categoría de artículos de desarrollo tecnológico que muestran los resultados de una técnica.
Para llevar a cabo el estudio ha sido necesario el empleo de una metodología híbrida, en la que se han integrado diversos experimentos con computación. De hecho, el avance es el resultado de una colaboración con los grupos de los Profesores Dekker y Lawrence de la Universidad de Massachussets Medical School, en la que los investigadores americanos han desarrollado la parte experimental, y los científicos del CIPF la parte computacional.
Un estudio pionero
El hallazgo se encuadra dentro de la llamada genómica estructural, y plantea que la organización tridimensional del genoma juega un papel relevante en la regulación de los genes. Partiendo de esta idea como base, los investigadores del CIPF han determinado la estructura tridimensional de un dominio cromosómico entero a una resolución sin precedentes. Estos modelos permitirán la caracterización de los principios de la estructura de los cromosomas, la identificación del papel específico de los elementos genómicos, así como el mapa de relaciones entre genes y sus elementos reguladores, o la relación entre la estructura del genoma y distintas enfermedades.
La novedad del estudio radica sobre todo en la técnica empleada para visualizar las estructuras tridimensionales. Como apunta Marc Marti-Renom, investigador principal de la Unidad de Genómica Estructural, “con el trabajo del Dr. Davide Baù, investigador Postdoctoral de nuestra Unidad, hemos demostrado que nuestras metodologías sirven para determinar la estructura tridimensional de al menos una pequeña parte del genoma humano hasta el día de hoy inaccesible. Nuestro trabajo presenta una técnica pionera que nos permite visualizar la estructura de la cromatina dentro del núcleo a más alta resolución que hasta el momento”.
En la investigación, los científicos han observado el núcleo en la etapa de la interfase, en la cual la célula no se está dividiendo, y han analizado cuál es la configuración y distribución de los genes y sus reguladores en el espacio tridimensional. Hasta el momento se conjeturaba que debía existir algún tipo de organización tridimensional, una disposición muy bien determinada para los promotores y los inhibidores de los genes, de tal manera que la activación de unos o el silenciamiento de otros permitía el óptimo funcionamiento de la célula.
Una disposición globular alrededor de fábricas de transcripción
Para el desarrollo de la investigación, los científicos han trabajado en una región específica que supone una pequeña parte del genoma humano. Dicha región está dentro del estudio del llamado “ENCODE Project”, proyecto internacional que investiga el 1% del genoma humano a un nivel exhaustivo de detalle. En este estudio los investigadores del CIPF han trabajado en el cromosoma 16, región 8 del ENCODE Project, denominado “dominio alfa-globina”.
Traducido en cifras, el cromosoma 16 en su totalidad está compuesto por 89 millones de nucleótidos o letras. En comparación con la pequeña porción del cromosoma estudiada, los investigadores se han centrado en 500.000 letras. Como apunta el investigador Marti-Renom, “hemos intentado ver qué pasaba en ese espacio, es decir, determinar cómo se estructuran los genes en esta región concreta, y extraer conclusiones, ya que esa cantidad de nucleótidos o letras codifica distintos genes y su estructura podría ser determinante”.
Para llevar a cabo la investigación, los científicos obtuvieron las estructuras tridimensionales de la región genómica de dos tipos celulares diferentes, y realizaron un estudio comparativo entre ellas. Dentro de las diferencias, los investigadores advirtieron la presencia de unas estructuras globulares (glóbulos) de distinta configuración, de forma que en una de ellas, la actividad génica era mayor que en la otra, y por tanto en una de estas estructuras había más genes que se transcribían al mismo tiempo que en la otra.
“Lo que demostramos aquí por primera vez es que los modelos apuntan a la existencia de centros de transcripción para cada uno de estos glóbulos”, afirma Marti-Renom.
Estos centros de transcripción son conocidos como “fábricas de transcripción” (en inglés, transcription factories), y en ellas los genes activos se encontrarían en el centro, mientras la periferia sería el lugar que alberga los genes inactivos. Esta afirmación ha sido validada experimentalmente en estos modelos a través del empleo de técnicas de imagen.
Los métodos de trabajo aplicados se han prolongado durante dos años hasta la obtención y publicación de los resultados. Como señala Marti-Renom, “todas las aportaciones del estudio se han conseguido a través de una metodología integrativa, ya que incluye diferentes fuentes de información para responder la misma pregunta, en este caso experimentos y computación; y también iterativa, ya que los experimentos se han repetido, rediseñado y reformulado una y otra vez hasta que se ha llegado a unos modelos con los que estamos satisfechos”.
Una hipótesis aplicable al genoma entero
Dentro de las conclusiones del estudio, los investigadores dieron un paso más y formularon una hipótesis de modelo aplicable a cómo se pliega el genoma humano entero, extrapolando el conocimiento adquirido en la observación de cómo se pliega la cromatina en el dominio alfa-globina.
La hipótesis consiste en la existencia de una cromatina organizada en glóbulos cuyo centro estaría ocupado por la maquinaria de transcripción y por genes activos, mientras los genes inactivos se encontrarían en su periferia.
Asimismo, el estudio apunta que cuando un glóbulo con una fábrica de transcripción se satura, se crearía otro centro de transcripción y así sucesivamente. “Cuando llegan más genes de los que el glóbulo es capaz de transcribir, se crearía una nueva fábrica de transcripción, de forma que hay tantos centros de actividad como sean necesarios en el proceso de transcripción de genes, y esto explica la existencia de más o menos fábricas de transcripción, según la actividad”, afirma Marti-Renom.
De esta forma, la creación de un glóbulo tras otro da lugar a la creación de “glóbulos de glóbulos” los cuales se van plegando uno encima del otro de forma repetitiva y contínua. “Si vamos más allá, ésta podría ser una manera que la célula emplea para compartimentar y organizar el núcleo en zonas diferenciadas, separando las partes que han de estar activadas de las que han de estar silenciadas para un funcionamiento correcto”, agrega Marti-Renom.
La utilidad terapéutica futura
La Unidad de Genómica Estructural del CIPF se enfoca en el estudio de la regulación celular, la expresión génica y la investigación de enfermedades a través del desarrollo de herramientas computacionales para la biología estructural.
En este sentido, las aportaciones de este estudio de investigación básica representan un paso más en el uso de la genómica estructural como marcador de enfermedad, ya que si cada día se van conociendo genes asociados a enfermedades que podrían adoptar diferentes conformaciones, el estudio de la estructura puede suponer un gran logro como marcador de patologías. A largo plazo, la mejora de las técnicas de secuenciación, de la metodología y de la visualización de estas pequeñas porciones del genoma pueden repercutir también en avances trasladados a la práctica clínica.
Asimismo, el estudio constituye un avance no sólo de la caracterización de la actividad genómica, sino también de la epigenética como disciplina centrada en aquello que se hereda pero que no está en el genoma, ya que es probable que la estructura del genoma esté definida por factores externos al genoma en sí, que afectan a la transcripción de genes, y por tanto pueden estar relacionados con ciertas patologías cuya causa se desconoce hoy en día.
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