El Laboratorio de Neurobiología del Centro de Investigación Príncipe Felipe de Valencia ha dado un paso más en el estudio de las alteraciones neurológicas asociadas a la encefalopatía hepática. Los científicos han demostrado que la hiperamonemia –exceso de amonio en el organismo- induce neuroinflamación en modelos animales de encefalopatía hepática, y que este hecho contribuye a su vez al deterioro cognitivo asociado a esta patología.
Los resultados del estudio se han publicado en un artículo de la revista Gastroenterology, cuyas conclusiones apuntan que la hiperamonemia crónica es suficiente para inducir neuroinflamación, y que esta neuroinflamación promueve a su vez las alteraciones cognitivas y motoras asociadas a la encefalopatía hepática.
Hasta el momento, estudios recientes apuntaban la idea de que la hiperamonemia y la inflamación cooperan en la inducción de alteraciones neurológicas en encefalopatía hepática. Sin embargo, no se había demostrado anteriormente esta relación directa entre la patología y la neuroinflamación.
La relevancia de la investigación radica en su utilidad para aplicarla al diseño de tratamientos de la encefalopatía hepática. Según Vicente Felipo, investigador principal del Laboratorio de Neurobiología del CIPF, “averiguar los mecanismos que conducen a las alteraciones neurológicas de la encefalopatía hepática es una parte esencial en los pasos que hay que seguir para conseguir tratamientos que reviertan los problemas causados por esta patología”.
Una investigación necesaria en la búsqueda de tratamiento
La encefalopatía hepática es un síndrome neuropsiquiátrico que se observa en pacientes con patologías asociadas a daño en el hígado. Esta dolencia cubre una gran variedad de alteraciones que van desde cambios mínimos en la personalidad y en los períodos de sueño y vigilia, hasta alteraciones de la función cognitiva y de la actividad y coordinación motoras. En los casos mas grave puede conducir al coma y la muerte.
Por otra parte, la hiperamonemia está estrechamente vinculada a la encefalopatía hepática, y tiene lugar como consecuencia del deterioro de la función hepática. Cuando el hígado es incapaz de eliminar el amonio del organismo, el exceso de esta sustancia llega a ser tóxico y al llegar al cerebro ocasiona serias complicaciones neurológicas.
El equipo de investigadores del CIPF partió de la hipótesis de que la hiperamonemia crónica podría inducir factores inflamatorios en el cerebro, que a su vez serían los causantes del deterioro de la función cognitiva. De esta forma, intentaron determinar si la hiperamonemia por sí misma induce neuroinflamación; si esta neuroinflamación provocada por el exceso de amonio produce deterioro cognitivo; y si esta neuroinflamación también estaba presente en un modelo animal de daño hepático crónico con encefalopatía hepática.
Con estos objetivos, los científicos utilizaron modelos animales de hiperamonemia y de fallo hepático crónico. En estos modelos, la hiperamonemia era inducida a través de una dieta que contenía niveles elevados de amonio. Analizaron la presencia de neuroinflamación midiendo la activación de la microglía, y cuantificando otros factores y marcadores inflamatorios. En cuanto a la capacidad cognitiva, se evaluó a través de una serie de tests de aprendizaje. Como señala Felipo, “lo importante era dilucidar a través de qué mecanismos se produce la neuroinflamación, y cómo ésta conduce al deterioro cognitivo”.
Las alteraciones cognitivas están producidas en gran parte por la incapacidad del hígado enfermo de eliminar correctamente el amonio. La llegada al cerebro de esta sustancia en grandes cantidades provoca neuroinflamación que conduce a deficiencias en el funcionamiento de la neurotransmisión modulada por el glutamato, el principal neurotransmisor del cerebro. La alteración de esta neurotransmisión hace que la capacidad intelectual quede disminuida considerablemente.
Los resultados de un estudio pionero
En el análisis de los resultados, los investigadores observaron que en el cerebro de las ratas utilizadas como modelo se producía una activación de la microglía –uno de los mecanismos principales de la neuroinflamación-, especialmente en el cerebelo; y detectaron además la presencia de otros marcadores de inflamación.
Con el propósito de evaluar si la neuroinflamación era responsable del deterioro cognitivo y motor, los investigadores dieron un paso más en el experimento, y administraron ibuprofeno como agente antiinflamatorio a un grupo de ratas con fallo hepático. De esta forma valoraron si el tratamiento con el antiinflamatorio restauraba la capacidad de aprendizaje y la actividad motora en estos modelos animales.
Tras el tratamiento con el conocido antiinflamatorio, los científicos comprobaron que aunque se mantenía la hiperamonemia, se eliminaba la neuroinflamación y las ratas recuperaban la capacidad motora y de aprendizaje. “Este hecho nos llevó a pensar que la neuroinflamación desempeña un papel crucial en el deterioro cognitivo que se produce en la encefalopatía hepática”, afirma Felipo.
El artículo demuestra también la eficacia de los antiinflamatorios para recuperar la capacidad de aprendizaje en modelos animales. Sin embargo, según Vicente Felipo, “todavía queda un camino que recorrer, tenemos que avanzar en el diseño de antiinflamatorios que puedan ser administrados en la práctica clínica, sin los posibles efectos secundarios adversos de los actuales para los pacientes con encefalopatía hepática”.
Un laboratorio con amplia experiencia
El Laboratorio de Neurobiología del CIPF tiene una amplia experiencia en el estudio de la encefalopatía hepática crónica y de las alteraciones neurológicas asociadas a esta patología. Además de identificar los mecanismos responsables de estas alteraciones, los investigadores del laboratorio diseñan y ensayan tratamientos farmacológicos para intentar recuperar la función cerebral normal.
Entre los logros del laboratorio, este equipo de científicos ha conseguido revertir la hipoquinesia (disminución del movimiento) y el deterioro cognitivo en modelos de encefalopatía hepática crónica; identificar biomarcadores de la encefalopatía hepática mínima en pacientes con cirrosis hepática; prevenir la muerte inducida por la intoxicación aguda por amonio; y prevenir o retrasar la muerte inducida por fallo hepático agudo, entre otros avances.
Por la importancia en el estudio de las enfermedades hepáticas, el grupo trabaja en conexión con la práctica clínica, en estrecha colaboración con varios hospitales como el Hospital Clínico Universitario de Valencia o el Arnau de Vilanova.
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