Descubren el mecanismo de acción del primer oncogén mitocondrial

El grupo de investigación que dirige José Manuel Cuezva, profesor en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), centro mixto UAM-CSIC, lleva años estudiando las bases moleculares que propician el metabolismo energético aberrante de los tumores.

Durante estos años han demostrado y caracterizado los mecanismos por los que las células tumorales minimizan la cantidad de la ATP sintasa, que es la proteína de la mitocondria que sintetiza el ATP.

La reducción de la actividad energética de la mitocondria se puede cuantificar en lo que el mismo grupo ha llamado la “huella bioenergética” del tumor, que ha demostrado ser de gran utilidad para predecir la prognosis de los pacientes con carcinomas de mama, colon y pulmón, así como de la eventual respuesta del tumor a la quimioterapia.

Esto es así ya que la ATP sintasa también está implicada en la ejecución de los programas de muerte celular.

Más recientemente, el mismo grupo ha demostrado que además muchos carcinomas también sobre expresan una proteína que bloquea la acción de la ATP sintasa, el llamado “Factor Inhibidor 1” o IF1.

Es decir, la célula tumoral tiene como estrategia minimizar por diversos tipos de mecanismos la actividad de la turbina mitocondrial, con objeto de favorecer la producción de los intermediarios metabólicos necesarios para la proliferación de la célula. En otras palabras, la actividad energética de la mitocondria actúa como un supresor tumoral.

Ahora, en un reciente trabajo publicado en la revista Molecular Cell y liderado por lLaura Formentini y María Sánchez-Aragó, este grupo de investigación ha demostrado la función oncogénica de IF1 en células de carcinoma de colon.

Así, la sobre-expresión de IF1 en estas células promueve la inhibición de ATP sintasa, estimulando el consumo de glucosa de forma simultánea a la generación de una señal de especies reactivas de oxígeno en la mitocondria que actúa como mensajero intracelular para estimular, por mecanismos diversos, la proliferación, la invasión y la resistencia a la muerte celular inducida por quimioterapia.

En conjunto, los resultados del estudio relacionan a la actividad de la ATP sintasa de la mitocondria con la generación de una señal retrograda hacia el núcleo de la célula para favorecer la adquisición de muchas de las características fenotípicas propias del cáncer. En otras palabras, se ha descubierto el mecanismo de acción del primer oncogén mitocondrial.

Por estas razones, IF1 emerge como una proteína de vital importancia a la hora de planificar nuevas estrategias encaminadas al tratamiento del cáncer que utilicen el metabolismo energético como diana terapéutica.

La mitocondria y su relación con el desarrollo del cáncer

En la última década, la investigación sobre la biología de la mitocondria ha experimentado un nuevo apogeo al haberse relacionado las alteraciones de la función de este orgánulo con el desarrollo y progresión de patologías humanas tan diversas como son las enfermedades neurodegenerativas, bastantes enfermedades de las catalogadas como raras, la diabetes y el temido cáncer, incluyendo también el inevitable envejecimiento fisiológico de los organismos.

Tradicionalmente, la mitocondria se entendía como el orgánulo de las células eucarióticas que es responsable de producir la energía necesaria para llevar a cabo las funciones celulares; algo así como las centrales productoras de energía en nuestra sociedad. Parte del renacimiento del interés científico y biotecnológico por la mitocondria se ha debido al descubrimiento de que también son, per se, sensores y ejecutores de los programas que controlan la muerte de la célula; dicho de otra manera: jueces y verdugos del destino final de la célula.

Más espectacular aún, y ya en este siglo, ha sido el resurgir de la mitocondria en el ámbito del cáncer, después de más de ochenta años de ostracismo por parte de la comunidad científica. En efecto, fue el científico alemán Otto Warburg quien en los años veinte del siglo pasado propuso que la gran avidez que tienen las células tumorales por la glucosa, que es el equivalente del carbón en nuestra analogía con las centrales energéticas, tenía que estar basada en la alteración de la función energética de la mitocondria.

Sin embargo, está hipótesis fue denostada y básicamente olvidada hasta que la Medicina Nuclear, ya en los años noventa, supo aplicar parte de la observación de Warburg al ámbito de la clínica mediante el desarrollo de las técnicas de imagen asociadas a la tomografía de emisión de positrones para el diagnóstico y seguimiento de pacientes oncológicos.