Un equipo de investigadores de la Unidad I+D asociada al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) de la Universidad de Alcalá (UAH) ha descubierto cómo las células madre presentes en la sangre circulante de cordones umbilicales pueden emplear dos rutas de diferenciación distintas para generar nuestras células productoras de anticuerpos, los linfocitos B. Los resultados del estudio representan un avance en el conocimiento fundamental de la génesis del sistema inmunitario y tienen implicaciones en enfermedades de gran impacto social.
El hallazgo ha permitido encontrar el linaje de linfocitos B-1 humanos, distinto de las células B-2, que son las mayoritarias en adultos y las únicas conocidas hasta ahora en nuestra especie. Los resultados del estudio representan un avance en el conocimiento fundamental de la génesis del sistema inmunitario y tienen implicaciones en enfermedades de gran impacto social.
Los autores descubren la célula B normal diana de transformación tumoral en los pacientes de leucemia linfoblástica B infantil, y posiblemente implicada en otros mecanismos fisiopatológicos que afectan a gran parte de la población. El trabajo aparece publicado esta semana en la revista Proceedigs of The National Academy of Sciences (PNAS).
La investigadora Eva Sanz y colaboradores han trazado el destino de cada célula descendiente de la población 'madre' durante las primeras 10 generaciones de división celular de su progenie para demostrarlo. En esa primera oleada de desarrollo, los progenitores B son exclusivamente del linaje B-1 y, a diferencia de los precursores iniciales del segundo linaje (B-2), tienen como objeto único crear linfocitos B desde un estadio temprano de diferenciación (pre/pro-B) a partir de células madre.
Los subsiguientes estadios de la ruta B-1, las células pro-B y pre-B, adquieren anticuerpos con regiones variables de repertorio de reconocimiento distinto al de los estadios equivalentes de la ruta de génesis de linfocitos B-2, al no realizar inserciones de nucleótidos al azar en los empalmes de las recombinaciones VH-D-JH de sus genes de inmunoglobulinas.
Cinco generaciones después de dicha oleada B-1 emerge el desarrollo del linaje de células B-2. Estas tienen 'progenitores linfoides comunes (CLP)’ con los linfocitos T, NK y células dendríticas presentadoras de antígeno profesionales. Así, a diferencia del primer estadio equivalente en el linaje B-1, los CLP son multipotentes y sólo una pequeña fracción transita al estadio intermedio ya predestinado al linaje B, el 'precursor temprano' de los linfocitos B-2. Su descendencia no es capaz de crear anticuerpos con las especificidades típicas del linaje B-1.
Fruto de la colaboración de la UAH y el CSIC
En palabras de Eva Sanz, investigadora de la UAH responsable del programa de diferenciación de linfocitos humanos y primera autor del trabajo, el consejo editorial de Proceedings of the National Academy of Sciences USA ha valorado que “los hallazgos de nuestro estudio son los primeros en demostrar que los linfocitos B humanos se pueden crear por dos rutas de progenitores distintos que comparten propiedades análogas a los linajes de células B-1 y B-2 de ratón.
Durante casi tres décadas se había asumido que esto no ocurría en personas porque sólo se pudo demostrar el camino de desarrollo de los linfocitos B-2. Cambiar dicho paradigma es muy importante porque los ratones son el modelo animal de referencia no sólo en conocimiento fundamental, sino en la investigación preclínica de mecanismos de enfermedades humanas y su tratamiento.
Aceptar dicha supuesta diferencia durante casi tres décadas ha implicado un retraso importante en la aplicación médica del conocimiento fundamental. La publicación abre una fértil avenida de los estudios ‘traslacionales’ bidireccionales -entre el modelo experimental de ratón y el humano- que se deben traducir en mejoras médicas de interés clínico y beneficio para los pacientes a medio plazo. Nuestro artículo ya ilustra el camino al identificar a las células pre/pro-B del linaje B-1 como diana de transformación tumoral in utero en leucemia infantil”.
En palabras de Antonio de la Hera, investigador adscrito al Instituto de Medicina Molecular (IMMPA) del CSIC y la UAH, “parte de mi trabajo como coordinador científico en la implantación del IMMPA ha sido en estos últimos años incorporar el equipamiento y tecnología punta necesarias para poner en marcha programas I+D del IMMPA como el de Eva Sanz.
En este objetivo nos ha apoyado el coordinador de la Universidad de Alcalá, Melchor Álvarez de Mon, y cuatro doctorandos y una tecnólogo que hemos formado en estas metodologías y son coautoresdel artículo científico”. “Notablemente, el linaje B-1 es la población de linfocitos que inicia más rápidamente su senescencia, ya que hoy se piensa que su formación se extingue en las primeras semanas de vida, tanto en ratón como en humanos.
Las células B-1 se han implicado en mecanismos de enfermedad como cáncer, producción de anticuerpos naturales responsables en defensa antiinfecciosa y retirada de productos implicados en degeneración en patologías comunes en ancianos, como eliminación de colesterol oxidado para evitar la aterosclerosis.
De tener que vivir toda la vida, en vez de renovarse durante la vida como las células B-2, las células B-1 con las que nacemos estarían expuestas a un proceso de envejecimiento muy prolongado. Haber demostrado su existencia en humanos es un primer paso para plantearse estudiar directamente en humanos su implicación en otras patologías de gran interés socio-sanitario, y como modelo de envejecimiento”.
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