Nuevos microorganismos intestinales distinguen entre personas sanas y enfermas

Un equipo de investigadores del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), con Francisco Guarner a la cabeza, son los únicos participantes españoles en dos trabajos que suman nuevos resultados al proyecto MetaHIT.

Los dos estudios, publicados este domingo en la revista Nature Biotechnology, suponen un paso más en el conocimiento del microbioma intestinal. Uno de los artículos describe cómo se ha ampliado el catálogo de genes microbianos conocidos, de 3 a 10 millones, y el otro explica cómo se han identificado en la microbiota humana, gracias a un nuevo enfoque en el análisis bioinformático, más de 500 especies totalmente desconocidas hasta el momento.

A este último hallazgo se le añade otro dato de relevancia clínica: no todas las muestras estudiadas poseen esta cantidad de especies desconocidas. Las muestras de la flora intestinal de algunos individuos tienen muy pocas de estas especies y, al analizarlo con más detalle, se ha visto que, curiosamente, se trata de las muestras que pertenecen a los pacientes con enfermedad de Crohn.

“Esto plantea un dato en el que debemos ahondar”, explica Guarner, “y es que estas especies, hasta ahora desconocidas, son posiblemente las que marcan la diferencia entre la microbiota de las personas sanas y la de las enfermas”.

Estas cifras son muy importantes porque permiten plantear estrategias para recuperar estas especies con intervenciones nutricionales: administrando fibras, prebióticos que ayuden al crecimiento selectivo de algunas especies o probióticos. Estas bacterias desconocidas son, casi con toda seguridad, de las llamadas bacterias buenas pues al no ser las típicas que producen una infección, ni se conocen ni se han aislado antes.

“En estos casos el trasplante de heces no es útil porque precisamente al tratarse de especies más lábiles, anaerobias más estrictas y más dependientes del entorno y de sus compañeras, casi con toda seguridad no sobrevivirían fuera del colon para ser trasplantadas. El resultado es que se acabarían trasplantando y acabarían proliferando especies indeseables”, sigue Guarner.

Un nuevo enfoque bioinformático

Guarner, responsable e investigador del grupo de Fisiología y Fisiopatología Digestiva del VHIR, va un poco más lejos aún y comenta: “estas especies no son cultivables, son muy sensibles al oxígeno, es decir, son anaerobias muy estrictas y establecen una gran dependencia con su entorno para poder sobrevivir. Por ese mismo motivo cuando acudimos a las bases de datos no hallamos ni rastro y hasta ahora no sabíamos nada de ellas”. Ha sido solo gracias a este nuevo enfoque de análisis bioinformático que han podido aparecer estas especies nuevas en el conocimiento de nuestra flora intestinal.

La clave de esta metodología es la “comparación por ensamblaje”, es decir agrupar todos aquellos genes que siguen un mismo patrón por lo que se refiere a la cantidad en que se detectan. Hasta ahora se detectaba un gen característico de bacterias intestinales, por ejemplo, y con este gen se identificaba a la especie de microorganismo por comparativa con datos existentes en las bases de datos.

“Esto tiene una limitación enorme”, comenta Guarner, “y es que solo se puede detectar lo que ya se conocía, mientras que se calcula que realmente solo se conoce con un 95% de fiabilidad el 10% del material genético secuenciado. Esto deja una enorme zona gris en la que se está trabajando ahora mismo”, asegura el doctor.

La novedad, según este estudio, radica en no usar estas bases de datos, sino detectar un gen de un microorganismo y ver en qué cantidad se halla en cada individuo. Entonces buscar todos aquellos genes que siguen un mismo patrón, es decir que se hallan en cantidades similares en los mismos individuos. De esta manera, si en la muestra de un individuo aparecen en cantidades similares determinados genes, se asume que van todos juntos, es decir, que pertenecen a los mismos microorganismos.

De esta manera, sin conocer necesariamente quién es quién, se detecta qué cantidad de microorganismos hay. Así, el estudio ha detectado 741 especies metagenómicas distintas, llamadas así precisamente por la imposibilidad de adjudicar a la inmensa mayoría de ellas un nombre. Al contrastarlo con las bases de datos se ha visto que 115 de estas especies ya eran conocidas, mientras que 518 son desconocidas; las 108 restantes son parcialmente conocidas.

“Ahora sabemos cómo es el genoma de estas especies metagenómicas pero no sus nombres y apellidos”, explica Guarner. Existe un pequeño número cuya especie no es conocida, pero sí su género o la familia a la que pertenecen, y aproximadamente 200 especies metagenómicas de las descritas no se pueden ni clasificar de ningún modo, pues más del 80% de sus genes son totalmente desconocidos a día de hoy.

Un súperorganismo cada vez mayor

Los microorganismos que viven con nosotros se cifran en unos 100 billones, 10 veces más que el número total de células humanas. El proyecto MetaHIT ha cumplido su objetivo: descifrar la caracterización y variabilidad genética de gran parte de la comunidad de microorganismos que viven en el tubo digestivo de los humanos. Los resultados iniciales de este mismo proyecto, en el año 2010, apuntaron a 3.300.000 genes diferentes, traducidos en 20.000 funciones diferentes, 5.000 de las cuales eran totalmente desconocidas hasta el momento.

Cada individuo posee unos 600.000 de estos genes microbianos y 300.000 son una base que se repite de manera constante entre todos los individuos. Ahora el análisis de muestras se ha ampliado y se han incorporado muestras procedentes de poblaciones muy distintas –muestras procedentes de población china y del Human Microbiome Project (HMP)–. “En este nuevo estudio la cifra se multiplica por 3 y se alcanzan los 10 millones de genes microbianos, concretamente 9.879.896 genes diferentes”, destaca Guarner.

El dato más importante es que a pesar de haberse triplicado este catálogo de genes, la base común que se repite entre todas las muestras, provengan de donde provengan, sigue siendo de 300.000 genes. De manera que la diferencia entre los 3,3 y los 10 es a expensas de variaciones individuales, es decir genes “más raros” que se encuentran en menos de un 5% o incluso menos de un 1% de la población.

Todos estos datos dibujan un nuevo escenario en el cual se deberá perfilar cuál es el papel de estos hallazgos. “Ahora podríamos especular sobre el papel que desempeña está diversidad de especies no conocidas en las diferentes enfermedades que siguen un patrón inflamatorio y la correlación parece evidente, aunque ahora será el momento de diseñar estudios basados en la intervención, para los que ya estamos buscando financiación”, afirma Guarner.