Nueva conexión de senescencia con desarrollo y cáncer

En un trabajo recientemente publicado en la revista Oncogene, el grupo de investigación dirigido por Ignacio Palmero, del Instituto de Investigaciones Biomédicas (CSIC-UAM), ha identificado un nuevo regulador de senescencia celular que podría conectar este proceso con tumorogénesis y organogénesis.

El trabajo, cuyo primer autor es Isabel Adrados, ha sido realizado en colaboración con laboratorios del departamento de Bioquímica de la UAM-IIB y del Imperial College de Londres.

La senescencia celular es un estado en que las células limitan su proliferación en respuesta al estrés o de forma programada. Se describió inicialmente hace más de medio siglo, pero en los últimos años la investigación ha experimentado un avance espectacular que ha puesto de manifiesto el papel clave de este proceso en muy diversas situaciones, desde patologías como el cáncer o la fibrosis hasta el desarrollo embrionario.

La activación de senescencia provoca, en primera instancia, que la célula deje de dividirse y, eventualmente, puede llevar a su eliminación mediada por el sistema inmune.

Hoy sabemos que el equilibrio celular, en una gran variedad de situaciones fisiológicas y patológicas, depende en gran medida del correcto funcionamiento de la senescencia celular. Errores en este equilibrio, por exceso o por defecto, pueden tener consecuencias dramáticas, como malformaciones durante el desarrollo o la formación de tumores.

Mediante el análisis de genes que se expresan de forma diferencial en células senescentes, estos investigadores identificaron una proteína denominada SIX1.

SIX1 era conocida por su importancia en el desarrollo y el cáncer, y desempeña un papel clave en la formación de diversos órganos durante el desarrollo embrionario. Su inactivación en ratones da lugar a defectos en el riñón, los músculos o el oído, mientras que en seres humanos, su mutación está asociada al síndrome branquio-oto-renal, una enfermedad rara caracterizada también por importantes defectos en oído y riñones.

Una vez completado el proceso de organogénesis, la expresión de SIX1 en el adulto es muy limitada, pero se reactiva de forma aberrante en una variedad de tumores humanos, especialmente en aquellos más agresivos e invasivos.

Un nuevo papel para SIX1

“Nuestros resultados, obtenidos con técnicas de biología molecular y celular, y análisis de expresión génica; revelan ahora un nuevo papel para esta proteína como regulador esencial de senescencia”, explica Ignacio Palmero, investigador principal del estudio.

“SIX1 actúa como un freno que ayuda a mantener esta respuesta inactiva en condiciones normales de crecimiento”. SIX1 ejerce este efecto inhibidor de senescencia impidiendo que se expresen genes necesarios para el proceso. Entre estos genes destaca p16INK4A, un mediador clave de senescencia y un supresor tumoral inactivado muy frecuentemente en tumores humanos.

Al activarse senescencia, la cantidad de SIX1 en la célula se reduce dramáticamente y, de esta manera, se relaja la represión que ejerce sobre genes de senescencia, permitiendo la implementación de esta respuesta. Estos resultados pueden tener implicaciones importantes en la conexión de senescencia con el desarrollo o el cáncer.

En los últimos años, se ha demostrado que la senescencia actúa como una barrera antitumoral que impide que células con alteraciones potencialmente nocivas puedan progresar hasta la formación de tumores avanzados. En este contexto, los resultados sugieren que los altos niveles de SIX1 presentes en tumores podrían facilitar el escape de esta barrera y, subrayan, que es necesario bloquear senescencia para que se produzca la formación de tumores.

Por otra parte, trabajos recientes de diversos laboratorios han desvelado que la activación programada de senescencia es clave para el desarrollo embrionario. “Nuestros resultados abren la posibilidad de que el papel de SIX1 en la formación de órganos (organogénesis) pueda estar relacionado con su capacidad para regular senescencia”, explica el investigador. Ya hay estudios en marcha que pretenden abordar esta cuestión, analizando la presencia de senescencia en estructuras afectadas por defectos de SIX1 durante el desarrollo.

A través del análisis de SIX1 en senescencia, el estudio ha permitido también detectar la expresión coordinada de un gran número de genes relacionados con diferenciación celular durante senescencia. Estos resultados plantean la interesante posibilidad de que la implementación de senescencia esté relacionada con el balance entre pluripotencia (capacidad de generar diversos tipos celulares) y diferenciación, esencial para la homeostasis o equilibrio de los tejidos, y abren la puerta para futuros estudios sobre la conexión entre senescencia y plasticidad celular.

Aunque aún hay, obviamente, cuestiones abiertas, este trabajo representa un importante avance para conocer mejor el intrincado mecanismo de regulación de senescencia y abre nuevas vías para investigar la conexión de senescencia con otros procesos biológicos tanto en situaciones fisiológicas como patológicas.