Un equipo de investigación español ha logrado reproducir en ratones la técnica que, aplicada in vitro, valió el Nobel de Medicina en 2012 a Shinya Yamanaka. Las características de las células madre obtenidas, publicadas en la revista Nature, amplían las aplicaciones de esta tecnología a la medicina regenerativa.
Por primera vez, un equipo científico ha conseguido que células adultas de un organismo vivo retrocedan en su desarrollo evolutivo hasta recuperar características propias de células madre embrionarias.
Liderado por Manuel Serrano, director del programa de Oncología Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el estudio contó con el apoyo del equipo de Miguel Manzanares, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC).
Los resultados, publicados hoy en la revista Nature, revelan además que estas células madre embrionarias obtenidas directamente en el interior del organismo tienen una capacidad de diferenciación más amplia que las conseguidas mediante cultivo in vitro.
En concreto, tienen características de células totipotentes –que poseen la capacidad de dar origen a otros tipos celulares–, un estado primitivo nunca antes obtenido en un laboratorio.
Las células madre embrionarias son la principal apuesta para la futura medicina regenerativa. Son las únicas capaces de generar cualquier tipo celular de los cientos que conforman un organismo adulto, por lo que constituyen el primer paso para la curación de enfermedades como alzhéimer, párkinson o diabetes.
No obstante, este tipo de células tiene una brevísima existencia, limitada a los primeros días del desarrollo embrionario, y no existen en ninguna parte del organismo adulto.
Hacia la medicina regenerativa
Uno de los mayores hitos en la reciente investigación biomédica fue el protagonizado por Shinya Yamanaka en 2006, cuando consiguió crear en el laboratorio células madre embrionarias (células madre pluripotentes inducidas in vitro, o iPSC in vitro) a partir de células adultas, mediante un cóctel de tan solo cuatro genes.
El hallazgo de Yamanaka, por el que se le concedió el premio Nobel de Medicina en 2012, abrió un nuevo horizonte en la medicina regenerativa. Sin embargo, el nuevo trabajo ha dado un paso más al conseguir lo mismo que el científico japonés, pero esta vez dentro del propio organismo, en ratones, sin necesidad de pasar por placas de cultivo in vitro.
El primer desafío de los investigadores del CNIO fue reproducir el experimento en un ser vivo. Usando técnicas de manipulación genética, crearon ratones en los que se puede activar a voluntad los cuatro genes de Yamanaka. “Hemos generado un ratón modificado genéticamente que contiene en cada una de sus células los cuatro factores de reprogramación que utilizó Yamanaka para generar iPSC in vitro”, explica a SINC María Abad, primera autora del artículo e investigadora del grupo de Serrano.
“Estos factores se expresan de forma inducible por doxiciclina [un antibiótico], de forma que podemos controlar cuándo van a expresarse simplemente añadiendo doxiciclina al agua de bebida de los ratones”, continúa.
Así, cuando activaron estos genes, observaron que las células adultas fueron capaces de retroceder en su desarrollo evolutivo hasta células madre embrionarias en múltiples tejidos y órganos.
“Este cambio de dirección en el desarrollo no se ha observado nunca en la naturaleza. Hemos demostrado que podemos obtener células madre embrionarias también en organismos adultos y no solo en el laboratorio”, dice Abad.
Mayor capacidad de diferenciación
En comparación con las células obtenidas con la técnica desarrollada por Yamanaka, la células madre obtenidas ahora representan un estadio embrionario aún más temprano, con mayores capacidades de diferenciación. De hecho, los autores fueron incluso capaces de inducir la formación de estructuras pseudoembrionarias en las cavidades torácica y abdominal de los ratones.
Estos pseudoembriones presentaban las tres capas propias de los embriones (ectodermo, mesodermo y endodermo), estructuras extraembionarias como el saco vitelino e incluso signos de formación de células sanguíneas. “Nuestras células madre son mucho más versátiles que las células iPSC in vitro de Yamamaka, cuya potencialidad genera las distintas capas del embrión, pero nunca tejidos que sustentan el desarrollo de un nuevo embrión, como la placenta”, precisa Abad.
Las células madre obtenidas en los ratones presentaban características de totipotencia nunca generadas en un laboratorio, equivalentes a las de los embriones humanos de 72 horas de gestación, compuestos por una masa de tan solo 16 células. "Ahora podemos empezar a pensar en métodos para inducir regeneración de manera local y transitoria en un determinado tejido dañado", afirma Manuel Serrano.
Futuras aplicaciones terapéuticas
Los autores subrayan que las posibles aplicaciones terapéuticas del trabajo aún están lejos, pero sugieren que pueden significar un cambio en el rumbo de las investigaciones con células madre en la medicina regenerativa o en la ingeniería tisular. Por el momento, los científicos no han conseguido injertar con éxito células diferenciadas provenientes de iPSC generadas in vitro.
Abad opina que, a partir de ahora, "lo ideal sería inducir la reprogramación in vivo dentro de tejidos dañados y que sea allí donde esas células se diferencien". Con esto se evitaría la extracción de células, la reprogramación y diferenciación al tipo celular deseado in vitro, y el transplante.
“Nuestras células madre sobreviven también fuera de los ratones, en cultivo, por lo que podríamos, además, manipularlas en el laboratorio”, sostiene Abad. “El siguiente paso es estudiar si estas nuevas células madre son capaces de generar de una forma más eficiente distintos tejidos, como páncreas, hígado o riñón”.
Referencia bibliográfica: María Abad, Lluc Mosteiro, Cristina Pantoja, Marta Cañamero, Teresa Rayón, Inmaculada Ors, Osvaldo Graña, Diego Megías, Orlando Domínguez, Dolores Martínez, Miguel Manzanares, Sagrario Ortega, Manuel Serrano. “Reprogramming in vivo produces teratomas and iPSCs with totipotency features”. NATURE (2013). DOI: 10.1038/nature12586
El trabajo ha contado con financiación del Ministerio de Economía y Competitividad, el European Research Council, la Comunidad de Madrid, la Fundación Botín, la Fundación AXA y la Fundación Ramón Areces.
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