“Se necesitan varias vacunas contra la covid-19 y las carencias de unas completarán las de otras”

César Muñoz-Fontela (Ferrol, 1975) lleva desde el pasado mes de febrero trabajando para la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el grupo de Modelos Animales, dentro del equipo Research & Development Blueprint, para avanzar en el desarrollo de vacunas, terapias y fármacos contra la covid-19.

En total, el investigador gallego, que dirige un laboratorio en el Instituto Bernhard Nocht de Medicina Tropical en Hamburgo (Alemania), coordina un equipo de más de 200 científicos de todo el mundo que comparten datos y avances para aplicar protocolos y modelos que funcionen sin duplicar esfuerzos. Una revisión de todos los logros realizados hasta ahora se ha publicado recientemente en la revista Nature.

Pero mucho antes de que estallara la pandemia, Muñoz-Fontela trabajó con la investigadora del CSIC Carmen Rivas sobre los virus que causan cáncer como el herpesvirus. Fueron sus comienzos con la virología y la inmunología. Después pasó por Nueva York para realizar el postdoctorado con el microbiólogo del Hospital Mount Sinai Adolfo García-Sastre y fue en ese momento cuando empezó a trabajar con virus RNA como el de la gripe, intentando entender la relación entre la respuesta inmunitaria y la infección, y cómo los virus usan el sistema inmunitario en su propio beneficio.

Poco a poco se fue introduciendo en el mundo de los virus altamente patogénicos. Al final de su estancia en EE UU empezó a trabajar con proteínas de ébola y cuando tuvo la oportunidad de buscar su propio laboratorio quiso trabajar con el virus real. Así, desde 2011 estudia la respuesta inmunitaria a las fiebres hemorrágicas, concretamente en filovirus, como el ébola.

Además de realizar experimentos de laboratorio en Hamburgo, Muñoz-Fontela los combina con mucho trabajo in situ en África. Es así como se ha visto involucrado en la respuesta a epidemias de diferentes virus hemorrágicos como el ébola en Guinea o la fiebre hemorrágica de Lassa en Nigeria.

¿En qué estado de la investigación están respecto al ébola?

En el laboratorio P4 [de alta seguridad biológica] trabajamos con ratones y estos son resistentes al ébola, es decir el virus replica, pero no causa enfermedad. Esto de por sí ya es interesante. Así que intentamos generar modelos de ratón que fueran susceptibles, pero conservando la capacidad de iniciar una respuesta inmune. Hemos desarrollado diferentes modelos a lo largo del tiempo y casi todos basados en trasplantes y quimeras de trasplantes de médula ósea. Gracias a eso nos centramos en diferentes aspectos de la respuesta inmunitaria, sobre todo la transición entre la respuesta inmunitara innata y la específica (la relación entre células dentríficas y células T).

¿Y qué intentan responder?

Desde el punto de vista inmunológico a la pregunta del millón: por qué este virus es tan sumamente patogénico cuando hay otros virus muy parecidos que no lo son, incluso dentro de la misma familia, como el de Reston, que no es patogénico y es prácticamente el mismo virus.

La inmunología es uno de los temas más controvertidos en el caso de la covid-19. ¿Desde su laboratorio trabajan para intentar resolver este aspecto del nuevo coronavirus?

Indirectamente, sí. Una persona del laboratorio está trabajando en modelos animales para poder estudiarlo desarrollando concretamente un modelo de ratón nuevo. Lo que pasa con la infección por SARS-CoV-2 es lo que pasa con muchos virus que son nuevos y para los cuales la población humana no tiene anticuerpos. Hay gente que por alguna razón controla bien la infección y en otras personas la respuesta inmunitaria es tan excesiva que se produce una inflamación descontrolada que termina produciendo la mayoría de los síntomas de la gravedad. Hay un desregulación completa de las células adaptativas y una activación masiva de las células T. Es muy parecido a otros virus emergentes que causan una situación similar.

Coordina desde febrero el equipo de la OMS que está desarrollando modelos animales en busca de un tratamiento y una vacuna contra la covid. ¿Con qué idea surgió el grupo?

El objetivo principal fue desarrollar modelos animales que pudieran acelerar la fase preclínica de terapias y de las candidatas a vacunas que existían en ese momento y las que se han ido generando durante el proceso. Es una plataforma donde muchos científicos con mucha experiencia exponen los resultados en conjunto.

En el trabajo, publicado en Nature, han presentado muchos avances en esta línea sobre los modelos animales desde el inicio de la pandemia. ¿Por ahora qué modelos presentan mejores resultados?

Todos los modelos con los que se trabaja tienen un poco sus pros y sus contras. Los que más se están utilizando son primates no humanos (sobre todo macacos Rhesus y otros simios), hurones, hámster –que se está usando cada vez más– y diferentes modelo de ratón. Esto es lo que se está utilizando más para terapias y vacunas. Una cosa en común que tienen todos ellos es que no se ha conseguido todavía encontrar un modelo de enfermedad severa que replique lo que pasa en los pacientes que tienen esta enfermedad respiratoria aguda que caracteriza la covid. En esta primera fase, desde febrero hasta ahora, se ha visto que en todos estos modelos el virus puede replicar en lugares parecidos a los humanos. Los hamsters y hurones, además, pueden transmitir el virus y reproducen la enfermedad humana moderada o no muy grave. En la siguiente fase se tratará de encontrar un modelo para estudiar los factores que hacen que en algunas personas haya una transición a la forma más grave de esa enfermedad respiratoria aguda.

Y en ese sentido, ¿qué van a observar?

Algunos investigadores están tratando de ver si hay un efecto demográfico, qué pasa con los animales si son un poco más viejos, si son diabéticos, o tienen problemas cardiovasculares… Esto se está intentando hacer en esta segunda fase.

Cualquier investigación hacia una posible vacuna tiene que pasar por este paso previo, que son los ensayos con animales. ¿Qué importancia tienen a la hora de dar con un tratamiento o vacuna eficaz?

Es un paso muy importante. Como mínimo una vacuna necesitará mostrar generalmente en diferentes modelos de roedores que la vacuna no tiene toxicidad per se, que es inmunogénica y que causa una respuesta inmune generando anticuerpos neutralizantes a niveles comparables a diferentes modelos. Cuando se tiene una vacuna caracterizada sin toxicidad y con buena inmunidad, el siguiente paso es encontrar un modelo al que se inyecta la vacuna y se infecta experimentalmente. Ahí se comprueba si la vacuna protege. En general estos estudios preclínicos se usan modelos letales en los que se puede ver que tu vacuna impide que los animales mueran por el patógeno. En el caso de la covid es un poco más complicado porque la infección es moderada en animales. Pero se puede ver que en primates no humanos las placas torácicas muestran una resolución de la neumonía. Cada vez hay más herramientas para mirar diferentes aspectos. Con todo esto se genera un dossier que luego se lleva a la agencia reguladora y que permita ir a Fase 1 o no.

Sin embargo, es un proceso a veces olvidado incluso por los medios de comunicación…

Estoy de acuerdo… Igual no está tanto en los medios porque es un tema supongo que conflictivo que no interesa demasiado mencionar. Pero sin modelos animales no se pueden hacer vacunas. A mí no se me ocurre otra forma de hacerlo.

¿De qué manera se acortarían los tiempos para conseguir una vacuna si ahora mismo se consiguiera un modelo animal que reaccionara bien a ella?

Más que acortar tiempos, si hubiera un modelo animal que por ejemplo reprodujese la enfermedad severa respiratoria se podría cribar algunos de las casi 200 candidatas a vacunas –25 de ellas en ensayos clínicos– y ver cuáles tienen más eficacia, es decir cuál rescata más al animal de esa enfermedad. Si tuviéramos ese modelo animal habría vacunas que pudieran mostrar diferencias de cómo de efectivas son en esa situación. No creo que sirviera para acortar tiempos porque creo que ya va a una velocidad sin precedentes, pero permitiría hacer una mejor comparativa entre las diferentes candidatas.

Teniendo en cuenta que los animales reaccionan de diferente manera a cada una de las vacunas, se espera que las personas también lo hagan. No habrá una vacuna universal que sea efectiva en todo, ¿verdad?

Es una pregunta interesante porque realmente aunque hubiera mañana una vacuna que fuera tremendamente efectiva se van a necesitar billones de dosis. Luego, no solo tiene que ser efectiva, tiene que ser perfecta para poder distribuirse a países que no tienen posibilidad de tener una buena conservación de la cadena de frío. Tiene que poder producirse en un sistema muy rápido. Por ejemplo, una vacuna que se produzca en huevos como la de la gripe o la fiebre amarilla es prácticamente imposible que se consigan hacer billones de dosis así. Yo pienso que se van a tener que necesitar varias vacunas y las carencias de unas complementarán las de otras.

¿Qué ocurre en el caso de las terapias? ¿Qué avances se han producido con modelos animales?

Si se busca un antiviral cuya diana sea la polimerasa del virus solo hace falta un modelo aunque el virus replique. Por ejemplo, en muchos ratones la infección produce encefalitis, que no es algo que se ve en humanos. Esto da un poco igual porque si se consigue reducir la encefalitis en ratones es porque se tiene un efecto sobre la replicación viral. En este caso, un antiviral se puede usar en cualquiera de los modelos que hay. Pero si se está buscando un tratamiento para generar anticuerpos contra el virus hay que hilar más fino. Aquí hay que ver cuál es la relación de esos anticuerpos con la respuesta inmunitaria y para ello se necesita un modelo que tenga reactivos para verlo.

Este ha sido uno de los objetivos de la revisión publicada en Nature, que los equipos que están desarrollando terapias y vacunas puedan ver en función de su producto cuál es el modelo animal que pueden usar o que puede ser más interesante para ellos. Pero en general creo que con las terapias hay muchas más posibilidades que con las vacunas.

¿Se muestra optimista al respecto?

Sí lo soy porque sí creo que va a haber una o varias vacunas en la primera mitad del año que viene. Lo que me preocupa un poco más es cómo esas vacunas se van a administrar a la población mundial y qué tipos de acuerdos va a haber, bilaterales entre países y compañías, o entre organizaciones supranacionales como la OMS, la alianza GAVI para vacunas e inmunización o la Coalición para la Promoción de Innovaciones en pro de la Preparación ante Epidemias (CEPI). No estoy tan preocupado por la parte científica porque creo que sí se va a conseguir, sino por la parte política que viene después. Habría que hacer un esfuerzo para convencer a la clase política de que vacunar a la gente de sus propios países puede que no sea tan efectivo como contribuir a la vacunación global. Al final eso es lo que va a conseguir que no haya transmisión. Si tu país está seguro pero no puede interactuar con los otros países o recibir viajeros al final vas a tener el mismo problema todo el rato.

¿Cómo se logra tener una vacuna en tiempo récord sin dejar de atender la investigación sobre enfermedades, como el ébola, más mortíferas que la covid?

Es complicado. Nosotros tenemos una epidemia de ébola en Congo ahora mismo. No está en las noticias, pero allí está. Para los investigadores que trabajamos en enfermedades infecciosas en general es más fácil ayudar en lo que podamos en tema de la pandemia de covid –todos los virólogos del mundo están haciendo algo relacionado con eso– y seguir en parte con la investigación básica. Yo ahora solo lo puedo hacer a nivel de laboratorio porque no puedo viajar a África. No puedo contribuir a frenar la epidemia que hay en Congo. Pero me preocupa más la parte de la ciencia que no está tan enfocada en las enfermedades infecciosas porque no sé cómo va a sufrir por el tema de que el dinero se centre en la covid y no tanto en otras áreas también importantes.

Al final, en plena pandemia, se lidia con varias enfermedades y varios problemas a la vez, y la gente sigue muriendo por otras causas que no son covid…

Sí, eso es un punto muy importante que la gente no entiende. Si en España las UCI están copadas con pacientes de covid evidentemente hay otras personas con enfermedades crónicas u otras que necesitan quirófano que van a sufrirlo. Te puedes imaginar lo que pasa en países de África o Sudamérica que no tienen los medios que tiene España. En estos países mucha gente se va a morir de malaria, de sarampión y de otras enfermedades que son tratables en otra situación. Esto lo vivimos nosotros en Guinea cuando estuvimos allí por la epidemia de ébola. La mortalidad por sarampión o malaria aumentó mucho debido a esto. Es un problema importante.