Un suplemento dietético mejora la motricidad y comunicación de una paciente con síndrome de Rett

Un estudio multicéntrico de investigación traslacional ha demostrado el potencial del aminoácido L-serina –administrado en forma de suplemento dietético– para mejorar la función neuronal de una paciente con una mutación en los receptores de glutamato asociada a síndrome de Rett atípica con encefalopatía severa.

Este estudio colaborativo, llevado a cabo entre el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Hospital Sant Joan de Deu (HSJD), la Universidad de Barcelona (UB), el Hospital Clínico (IDIBAPS), la Universidad de Vic (UVic), el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau), el Centro de Investigación Biomédica en Red de enfermedades Raras (CIBERER) y el Commissariat à l'Énergie Atomique (CEA, Francia), abre un nuevo abanico de opciones terapéuticas para los pacientes con mutaciones que afectan a la neurotransmisión glutamatérgica.

Los pacientes con síndrome de Rett atípica muestran un desarrollo neuronal, motor, cognitivo y social alterado. La paciente es portadora de una mutación en el gen GRIN2B, que codifica una subunidad de los receptores de glutamato de tipo NMDA, la llamada GluN2B. “Nuestro grupo está especializado en el análisis de estos receptores que en condiciones fisiológicas se asocian a procesos de aprendizaje, memoria, neurodesarrollo y plasticidad neuronal, y son actores principales de la transmisión excitatoria y de la función neuronal”, explica Xavier Altafaj, investigador de IDIBELL y autor principal.

El equipo médico del HSJD y el grupo de Altafaj iniciaron el estudio determinando el impacto de la mutación de GRIN2B en las manifestaciones clínicas de la paciente. Para averiguarlo, se rodearon de expertos en el campo de la química estructural y de la biofísica. El trabajo determinó que el simple cambio de un solo aminoácido (derivado de la mutación en GRIN2B) provocaba una reducción drástica de la funcionalidad de los receptores de glutamato de tipo NMDA.

Con estos resultados, publicados en la revista Science signaling, el grupo inició una segunda fase de estudios celulares, fisiológicos y bioquímicos con la participación de los equipos de Carles Sindreu (UB), que les permitió identificar un conjunto de alteraciones neuronales derivadas de la hipofuncionalidad los receptores mutados.

“Ya que la mutación de los receptores provoca una menor actividad, deberíamos reclutarlos de forma más sostenida. Haciendo la homología con una puerta que se abre (receptor de glutamato) y que deja entrar calcio (necesario para la función neuronal), si la mutación de GRIN2B hace que esta puerta no se abra suficientemente, habría que abrirla con mayor frecuencia y, de este modo, compensar el defecto. Y es así como evaluamos que D-serina (coagonista de estos receptores, que promueve su apertura) revertía parte de las alteraciones provocadas por la mutación de GRIN2B”, añade Altafaj.

Un tratamiento prometedor y sin efectos secundarios

La administración de la serina D tiene cierta toxicidad en roedores, pero su estereoisótopo L-serina es un aminoácido natural que se encuentra en varios alimentos. La suplementación crónica de L-serina en polvo a la dieta de la paciente (que resultó en un aumento de los niveles de D-serina) fue acompañada de una mejora notable de sus capacidades motoras y comunicativas.

Este estudio piloto está recibiendo un enorme interés por parte de las familias con niños que presentan mutaciones de los genes GRIN (GRINpatias), y la iniciativa que coordina Altafaj ha reclutado un 10% de los pacientes con GRINpatias en el mundo. Junto con los estudios funcionales y la evaluación de nuevas estrategias terapéuticas complementarias, el grupo apoya a las familias y a la comunidad clínica europea, dando a conocer esta enfermedad neuropediátrica minoritaria.

En efecto, la evolución de la paciente, realizada por Ángeles García Cazorla y Anna López (HSJD), demuestra que la suplementación con L-serina se asocia a mejoras muy significativas en la sintomatología, tanto a nivel motor como cognitivo. “La paciente es capaz de desarrollar tareas motoras básicas pero impensables al inicio del suplemento dietético, hace 17 meses. Podríamos decir que se encuentra conectada al mundo exterior que la rodea y esto representa un paso crítico e indispensable de cara a establecer nuevas conexiones neuronales”, describe Altafaj.

Los investigadores son prudentes pero a la vez optimistas. “Los resultados que observamos en la paciente al cabo de un año y medio son muy prometedores y esperamos que siga mejorando, pero también hay que tener en cuenta que son el resultado de un esfuerzo combinado de varias intervenciones terapéuticas que llevan a cabo la familia y los equipos multidisciplinares. Sin embargo, la experiencia previa con casos clínicos similares no había mostrado mejoras tan significativas”.

Este estudio piloto ha sido integrado por varios niños europeos con GRINpatia asociada a hipofuncionalitat los receptores NMDA, y se está organizando un estudio clínico multicéntrico en el continente. A pesar de haberse iniciado de forma espontánea como proyecto sin financiación, los resultados obtenidos han sentado las bases para un nuevo proyecto financiado en España, que está acompañado de múltiples donaciones que permiten seguir avanzando en el estudio de estas mutaciones y de las enfermedades neurológicas que provocan.